Warning Letter(FDA)2018.5.31

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目 GMP コンプライアンス 詳細 WARNING Letter
台湾 分類 API

FDAは、2017年9月1~11日Taiwan Biotech  Co. Ltd.信東生技股份有限公司査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2018年5月31日付けで、FDAはWarning Letterを発出しました。

概要

製造所名:Taiwan Biotech Co. Ltd.
住所;22, Chieh-Shou Road, Taoyuan District, Taoyuan City、台湾
HP:https://taiwanbiotech.en.taiwantrade.com/#

 

査察対象:無菌製剤品

WLの内容;製造、包装、保管はGMPに適合していない、dataの完全性、文書(製造記録等を含む)管理の不備。

主な指摘事項;

  1. 無菌製造の区域の環境モニタリングが適切にできていない(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

査察中に、FDA査察官は、貴社の無菌OTC剤(b)(4)に関する次の問題を発見しました:(b)(4)および(b)(4)。

環境および人員モニタリング調査

FDA 査察官は、ISO 5(クラスA)およびその周囲のISO 8(クラスC)クリーンエリアからいくつかの環境モニタリングプレートを特定し、アクションレベルを超過していたが、このOOS調査が開始されなかった。

FDA 査察官は、2017年9月6日に、2017年8月30日と31日に、環境および人員をモニタリングした微生物サンプルを保管するコンテナを発見した。多数のサンプルには、基本的文書;コロニー数(CFU)の計測数、採取者のIDがなかった。FDA 査察官の要請により、貴社はこれらのプレートのCFUを測定しました。いくつかのプレートがアクションレベルを超えていることを示していましたが、貴社は調査を開始していませんでした。一例として、(b)(4)lot(b)(4)で採取したサンプルは、ISO 5地域で140CFUと非常に高かった。この重要製造区域のアクションレベルは<(b)(4)CFU。

FDA 査察官の観察によると、貴社は、査察期間中に 測定していない微生物の成長の調査を開始しました。2017年9月7日に、あなたはこれらの最初の調査のコピーを提供した。

  1. 貴社は、医薬品の安定性を調べる文書化された試験プログラムを遵守していなかった (21 CFR 211.166(a)).

貴社は、進行中の(b)(4)および(b)(4)の安定性試験を、安定性プログラムで決められている様々なサンプリング日に実施することができていなかった。 たとえば、2016年9月には、(b)(4)バッチ(b)(4)の12ヶ月目の安定性試験を実行できていなかった。 さらに、(b)(4)batch(b)(4)の4ヶ月遅れ(2017年3月)で、予定された6ヶ月目の安定性テストを実施しました。 未実施・遅れている安定性試験に対するための調査を行っていなかった。

3.貴社は、各製品の品質基準を少なくとも年に1回評価し、医薬品の規格や製造または管理手順の変更の必要性を判断することため記録を残していなかった(21 CFR 211.180(e) )。

年次製品レビュー(APR)には、米国に出荷されたバッチと関連する逸脱調査のみが含まれていました。APRには、米国以外の国に出荷されたバッチは含まれていませんでしたが、同じ条件で製造されました。

たとえば、2016年の(b)(4)mLのAPRには、(b)(4)バッチと2回の逸脱調査のみが含まれていた。しかし、2016年には、貴社の施設は 多くの顧客向けに、この製品の 数(b)(4)バッチを製造し、16件の逸脱調査を行い、そのうちの15件が製品収量不良に関連していた。すべてのバッチは同じ製造操作で製造されているため、有意な傾向を検出できるように、各バッチをAPRに含める必要がある。

貴社はこの製品収量不良に対して十分な対応をしていない。たとえば、米国に出荷されなかったバッチを年次レビューに加えて、APRを修正しているか、または傾向を見直すことはなかった。

 

FDAの対応
改善がFDAに認められるまで、新規申請は承認されない

 

日本の海外製造所登録;

信東生技股份有限公司.

業者コード(法人部分) 業者コード(事業所部分) 認定・登録番号
430450 001 AG10600012

 

詳細は、FDA のURLを参照願います
https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm609829.htm

バイオシミラー|各開発ステージでのFDAミーティングに関してのガイド|ドラフト

Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products

  1. BACKGROUND

Each year, FDA review staff participate in many meetings with requesters who seek advice relating to the development and review of a biosimilar or interchangeable product.  Because these meetings often represent critical points in the regulatory and development process, it is important that there are efficient, consistent procedures for the timely and effective conduct of such meetings.  The GMMPs in this guidance are intended to provide consistent procedures that will promote well-managed meetings and to ensure that such meetings are scheduled within a reasonable time, conducted efficiently, and documented appropriately.

As part of the reauthorization of the Biosimilar User Fee Act (BsUFA), the FDA has committed to specific performance goals that include meeting management goals for formal meetings that occur between the FDA and requesters.

II。 バックグラウンド

毎年、FDAのレビュースタッフは、バイオシミラーまたは置き換え可能な製品の開発およびレビューに関するアドバイスを求める希望者との多くのミーティングに参加しています。 これらのミーティングは規制や開発プロセスにおいて重要なポイントとなることが多いため、効率的で一貫性のある手続が適時かつ効果的に実施されることが重要です。 このガイダンスのGMMPsは、適切に管理されたミーティングを促進し、合理的な時間内にスケジュールされ、効率的に実施され、適切に文書化されることを保証する一貫した手順を提供することを目的としている。FDAは、バイオシミラー利用者手数料法(BsUFA)の再承認の一環として、FDAと申請者間で行われる正式な会合の管理目標を達成することを含む特定の実績目標を約束しています。

III. MEETING TYPES

There are five types of formal meetings that occur between requesters and FDA staff to discuss development and review of a biosimilar or interchangeable product: Biosimilar Initial Advisory (BIA), Biosimilar Biological Product Development (BPD) Type 1, BPD Type 2, BPD Type 3, and BPD Type 4.

Requesters are not required to request meetings in sequential order (i.e., BIA, BPD Type 2, BPD Type 3, then BPD Type 4).  The meeting type requested depends on the stage of the development program and/or the advice being sought.  Although the FDA would, in general, grant one BIA meeting and one BPD Type 4 meeting for a particular biosimilar or interchangeable product, requesters can request, as appropriate, as many BPD Type 2 and Type 3 meetings as needed to support the development and review of a biosimilar or interchangeable product.

バイオシミラーまたは交換可能な製品の開発およびレビューについて議論するために、希望者とFDAスタッフの間で行われる5つのタイプの正式な会合があります。Biosimilar Initial Advisory(BIA)、バイオシミラー生物医薬品開発(BPD)タイプ1、BPDタイプ2、BPDタイプ3、およびBPDタイプ4。希望者は、BIA、BPDタイプ2、BPDタイプ3、BPDタイプ4の順にミーティングをリクエストする必要はありません。 要求されるミーティングのタイプは、開発プログラムの段階および/または求められているアドバイスによって異なります。FDAは一般的に、特定のバイオシミラーまたは置き換え可能な製品に対して1つのBIAミーティングと1つのBPDタイプ4ミーティングを認めますが、希望者は必要に応じて、バイオシミラーまたは置き換え可能な製品の開発とレビューをサポートするために必要な数のBPDタイプ2とタイプ3ミーティングを必要に応じて希望できます

  1. BIA Meeting

A BIA meeting is an initial assessment limited to a general discussion regarding whether licensure under section 351(k) of the PHS Act may be feasible for a particular product, and if so, general advice on the expected content of the development program.  This meeting type does not include any meeting that involves substantive review of summary data or full study reports.

However, preliminary comparative analytical similarity data from at least one lot of the proposed biosimilar or interchangeable product compared to the U.S.-licensed reference product should be provided in the meeting package.  The analytical similarity data should be sufficient to enable the FDA to make a preliminary determination as to whether licensure under section 351(k) of the PHS Act may be feasible for a particular product and to provide meaningful advice.  A general overview of the development program, including synopses of results and findings from all completed studies and information about planned studies, also should be provided.

Extensive analytical, nonclinical, and/or clinical data are not expected to be provided based on the expected stage of development of the proposed biosimilar or interchangeable product.  If the requester is seeking targeted advice on the adequacy of any comparative data or extensive advice for any aspect of a planned or ongoing biosimilar or interchangeable development program, a different meeting type should be requested.

BIAミーティングは、PHS法第351条(k)に基づくライセンスが特定の製品に対して実現可能かどうかに関する包括的な議論に限定された最初の評価でありもし実現可能であれば、開発プログラムの期待される内容に関する一般アドバイスです。このミーティングタイプには、サマリーデータまたは完全な調査レポートの実質的なレビューを含むミーティングは含まれません。

しかし、米国で認可された対照薬と比較して、提案されたバイオシミラーまたは置き換え可能のある製品の少なくとも1つのロットからの予備的な比較類似性データが、ミーティング用の資料として提供されるべきである。分析の類似性のデータは、FDAがPHS法第351条(k)に基づくライセンスが特定の製品に対して実現可能であり、意味のあるアドバイスを提供できるかどうかに関する予備的決定を行うのに十分なものでなければならない。試験結果の概要や完了したすべての調査結果や計画された研究に関する情報など、開発プログラムの一般的な概要も提示する必要があります。

提案されたバイオシミラーまたは置き換え可能性のある製品の開発の予想段階に基づいて、広範な分析、非臨床および/または臨床データが提供されるとは考えていません。希望者が、計画中または進行中のバイオシミラーまたは置き換え可能な開発プログラムの側面について、比較データまたは広範な助言の妥当性に関する目標を定めたアドバイスを求めている場合は、異なるミーティングタイプを要求する必要があります。

 

  1. BPD Type 1 Meeting

A BPD Type 1 meeting is a meeting that is necessary for an otherwise stalled development program to proceed or a meeting to address an important safety issue.  Examples of a BPD Type 1 meeting include the following:

  • Meetings to discuss clinical holds: (1) in which the requester seeks input on how to address the hold issues; or (2) in which a response to hold issues has been submitted, and reviewed by the FDA, but the FDA and the requester agree that the development is stalled and a new path forward should be discussed.
  • Meetings that are requested after receipt of an FDA nonagreement Special Protocol Assessment letter in response to protocols submitted under the special protocol assessment procedures as described in the guidance for industry Special Protocol Assessment.
  • Meetings to discuss an important safety issue, when such an issue is identified and the FDA and requester agree that the issue should be discussed.
  • Dispute resolution meetings as described in 21 CFR 10.75 and 312.48 and in the guidance for industry and review staff Formal Dispute Resolution: Sponsor Appeals Above the Division Level.
  • Post-action meetings requested after an FDA regulatory action other than an approval (i.e., issuance of a complete response letter).
  • Meetings requested within 30 days of FDA issuance of a refuse-to-file letter to discuss whether the FDA should file the application.

BPDタイプ1ミーティングは、足踏み状態の開発プログラムを進めるために必要なミーティング、または重要な安全問題に取り組むためのミーティングです。BPDタイプ1ミーティングの例は、次のとおりです。

  • 臨床的留保について議論するための会合:(1)希望者が留保問題に対処する方法の助言を求める。 (2)問題の解決のための対応が提出され、FDAによってレビューされているが、FDAと依頼者は、開発が停滞しており、新たな進展について議論すべきであることに同意する。
  • 指針に記載されているような特別なプロトコール評価手続の下で提出されたプロトコールに対して、FDA の不同意評価書を受領した後に要求されるミーティング。重要な安全問題を議論するための会合。そのような問題が特定され、FDAと希望者が問題の議論が必要であると合意した場合。
  • 21 CFR 10.75および312.48に記載されている「紛争解決ミーティングおよび業界およびレビュースタッフのためのガイダンス」。正式な紛争解決:スポンサーは部門レベルよりも上のレベルへのアピールを提出する。
  • 承認以外のFDAの規制措置の後に要請された事後アクションミーティング(すなわち、完全な回答書の発行)。
  • FDAが申請書を提出する必要があるかどうかを議論するために、FDAからの拒否書簡送付書の30日以内に要請された会合。
  1. BPD Type 2 Meeting

A BPD Type 2 meeting is a meeting to discuss a specific issue (e.g., ranking of quality attributes; chemistry, manufacturing, and controls such as control strategy; study design or endpoints; post-approval changes) or questions for which the FDA will provide targeted advice regarding an ongoing development program.  This meeting type may include substantive review of summary data but does not include review of full study reports.

BPDタイプ2ミーティングは、FDAが提供する特定の問題(例えば、品質属性の順序付け:化学、製造、管理戦略;試験デザインまたはエンドポイント、承認後の変更など)の議論のためのミーティングです。進行中の開発プログラムに関する目標とされた助言。 このミーティングの種類には、要約データの実質的なレビューが含まれる場合がありますが、完全な調査レポートのレビューは含まれません。

 

  1. BPD Type 3 Meeting

A BPD Type 3 meeting is an in-depth data review and advice meeting regarding an ongoing development program.  This meeting type includes substantive review of full study reports or an extensive data package (e.g., detailed and robust analytical similarity data), FDA advice regarding the similarity between the proposed biosimilar or interchangeable product and the reference product based on a comprehensive data package, and FDA advice regarding the need for additional studies, including design and analysis, based on a comprehensive data package.

  • Examples of a BPD Type 3 meeting submission include the following:

‒ Comprehensive analytical similarity data that permit the FDA to make a preliminary evaluation of analytical similarity during development.  The level of analytical data provided should be similar to what the requester intends to submit in a 351(k) BLA (e.g., full study reports and/or datasets that support the full study reports).

‒ Full study report(s) for a clinical study or clinical studies.

  • Based on the data and/or datasets and results reported in the full study reports, the FDA encourages the requester to provide an update on the development plan of the proposed biosimilar or interchangeable product. Examples of topics the requester can address as part of a BPD Type 3 meeting in addition to the in-depth data submitted include the following:

‒ Proposal for any planned additional studies

‒ Proposal for extrapolation

BPDタイプ3ミーティングは、進行中の開発プログラムに関する詳細なデータレビューとアドバイスのミーティングです。このミーティングのタイプには、完全な研究報告書または広範なデータパッケージ(詳細および頑健な類似性データなど)の実質的なレビュー、提案されたバイオシミラーまたは置き換え可能な製品と包括的なデータパッケージに基づく対照薬との類似性に関するFDAアドバイス包括的なデータパッケージに基づいて、設計や分析を含む追加の研究の必要性に関するFDAアドバイス。
•BPD Type 3ミーティングの提出例には、次のものがあります。
– FDAが開発中に類似性の予備評価を行うことを可能にする包括的な類似性データ。提供される分析データのレベルは、要請者が351(k)BLAに提出しようとしている資料と類似していなければならない(例えば、全調査報告書および/または全調査報告書を支持するデータセット)。
– 臨床研究または臨床研究のためのフル研究報告書。
•FDAは、フル究報告書に報告されたデータおよび/またはデータセットおよび結果に基づいて、提案されたバイオシミラーまたは置き換え可能な製品の開発計画の更新を希望者に提出することを推奨する。申請者が提出された詳細なデータに加えて、BPDタイプ3ミーティングの一部として取り上げるトピックの例には、次のものがあります。
– 計画されている追加の研究の提案
– 外挿の提案

  1. BPD Type 4 Meeting

A BPD Type 4 meeting is a presubmission meeting to discuss the format and content of a complete application for an original biosimilar or interchangeable product application or supplement submitted under 351(k) of the PHS Act.  The purpose of this meeting is to discuss the format and content of the planned submission and other items, including the following:

  • Identification of those studies that the sponsor is relying on to support a demonstration of biosimilarity or interchangeability
  • Discussion of any potential review issues identified based on the information provided
  • Identification of the status of ongoing or needed studies to adequately address the Pediatric Research Equity Act
  • Acquainting FDA reviewers with the general information to be submitted in the marketing application (including technical information)
  • Discussion of the best approach to the presentation and formatting of data in the marketing application

BPDタイプ4ミーティングは、PHS法第351条(k)に基づいて提出された元のバイオシミラーまたは置き換え可能な製品の申請書または補足する申請書のフォーマットおよび内容について議論するための申請前ミーティングです。 このミーティングの目的は、以下を含む計画された提出物および他の項目のフォーマットおよび内容について議論することである:

  • スポンサーが生物相似性または置き換えの可能性の実証を支持するために検証した研究の特定
  • 提供された情報に基づいて特定された潜在的なレビューの問題についての議論
  • 小児科同等性法に適切に対応するための進行中または必要な研究のステータスの確認•FDA審査員に申請書に提出する一般情報(技術情報を含む)
  • 申請書のデータの表示と書式化に最適なアプローチについての議論

Warning Letter(FDA)2018.5.23

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目 GMP コンプライアンス 詳細 WARNING Letter
Australia 分類 API、製剤

FDAは、2017年12月48IDT Australia査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2018523付けで、FDAWarning Letterを発出しました。

概要
製造所名:IDT Australia
住所;45 Wadhurst Drive Boronia, Victoria, 3155 Australia
HP:http://en.idtaus.com.au/

査察対象AOI ならびに 製剤品

WLの内容;製造、包装、保管はGMPに適合していない、OOSdataの完全性、微生物試験の不備。

主な指摘事項;

API製造

  1. OOSの調査不備} 規格外の結果(OOS)を適切に調査し、適切な是正措置を講じていない。

貴社は、2015年10月23日に「A」バッチXXXでアッセイの不適で、不適合判定した。同日に調査を開始し、2016年3月20日に数ヶ月後に調査を終了しました。

貴社は、2016年3月の(b)(4)からの(b)(4)の不適の根本原因を特定しました。

2017年12月のFDA査察の結果  不適後2年以上経過した時点、貴社が特定した根本的な原因に対処するための是正措置は実施されていませんでした。

その間、品質部門は少なくとも(b)(4)バッチの完成品(b)(4)APIをリリースしました

  1. {逸脱処理、CAPAの不備}貴社の品質ユニットが、重大な逸脱が調査され、解決されていることを確認することができません。

貴社の品質部門は、 微生物規格(b)(4)CFU / g以上の総好気性微生物を検出したにもかかわらず、2015年4月30日に(b)(4)バッチ(b)(4)を出荷判定しました。規格は(b)(4)CFU / g以下であった。貴社は、(b)(4)のこのバッチを、米国の患者(b)(4)を治療するための無菌医薬品を製造する会社に販売しました。貴社は2015年4月15日に不適合結果を確認すると、規格外(OOS)の調査が開始されました。2015年4月24日に調査を終了したとき、貴社は、適切な証拠がないにもかかわらず、バイオハザードのキャビネットが汚染の可能性があると判断し、バッチを出荷しました。

医薬品違反

  1. {試験手順が保証されていない、遵守されていない}貴社は、適切な組織単位によってdraftが作成され、品質管理ユニットによってレビューされ承認される変更管理を含めて、必要な品質試験室管理方式を確立し、それに従がうことを怠った。(21 CFR 211.160(b))

貴社は、CFUの実際の数が数えきれないほど多くの場合、(b)(4)の試験に使用された微生物(b)(4)システムでの微生物検査結果を”> 80 CFU”として複数報告しました。これらの結果の数日後、新しいサンプルを再サンプリングし希釈して、コロニーを数えました。希釈したサンプルが規格範囲内にある場合、元の結果は棄却されます。貴社の(b)(4)検体採取方法と検定方法では、微生物の結果が不適合を覆い隠してしまう可能性、試験(b)(4)システムが(b)(4)に適していない可能性があります。

  1. データの完全性不備とdataの隠蔽}貴社は、確立された規格と標準の遵守を保証するのに必要なすべてのテストから得られた完全なデータを検査記録に含めることを怠った。(21 CFR 211.194(a))。

貴社の品質試験室記録を照査した結果、貴社が複数の機会に不適合の試験結果を報告しなかったことが明らかになりました。

分析試験

2016年3月の(b)(4)のバッチ(b)(4)のテスト中、3回の連続して確認試験の失敗が発生しました。4番目のテストは合格し、この合格した結果が報告されました。照査のために品質部門に提出されたデータパッケージには これらの3つの不適合試験結果は含まれていないか、この製品の提出された申請書類に含まれていません。貴社は不適合結果を調査しなかった。照査の時点では、分析者が不適結果を照査のために品質部門に報告していないことに気付かなかった。

微生物検査

貴社の洗浄水の微生物検査中、11月23日、11月24日、および2017年12月1日に採取されたサンプルの結果は、(b)(4)プレートを破棄する前に報告されませんでした。貴社は培養器が温度マッピング結果が不適であったためにプレートを破棄したと述べました。失敗した温度マッピング結果の調査では、プレートの結果は合格だが、個々のプレートの数は記録されていないことが示されています。

  1. データの完全性不備}貴社は、すべての成分、医薬品容器、密閉材料、工程中の材料、包装材料、ラベル、医薬品を承認または拒否する責任と権限を持つ、また製造記録を照査してエラーが発生していないこと、またはエラーが発生した場合は、完全に調査されたことを保証するための権限を持った適切な品質管理部門の設置を怠った。(21 CFR 211.22(a))。

貴社の品質部門は、貴社の(b)(4)製品の出荷判定および安定性に関する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)アッセイデータを照査していなかった。

HPLCの電子データを照査していると、少なくとも100回の「テスト」注入が行われていることを発見しました。貴社の分析手順と方法では、「テスト」注射については言及していません。品質試験室の監督者は、承認のためにデータパッケージを提出する前に、これらの注入をレビューしていません。注入ごとに、品質試験室の監督者と品質部門が分析者によって作成・提出されたクロマトグラムのみをレビューすることを、FDA 査察官に通知しました。貴社の分析者は「テスト」注入のクロマトグラフ結果を印刷しなかったので、品質試験室監督者も品質管理者もこれらのテスト注入をレビューしませんでした。貴社の手順では、その正確性または完全性を保証するために、品質試験室監督者または品質部門のいずれかが基礎となる電子記録またはデータを照査することを要求していなかった。したがって、品質部門は、バッチ判定に不完全なデータを用いていました。貴社の品質部門は、医薬品の品質を評価するための手順の妥当性を保証できませんでした。

 

FDAの対応
改善がFDAに認められるまで、新規申請は承認されない 

日本の海外製造所登録;

業者コード(法人部分) 業者コード(事業所部分) 認定・登録番号
500773 001 AG60100013

 詳細は、FDA のURLを参照願います。
https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm609195.htm