Systematic Approachとは?

米国FDA査察報告やWarning Letterの中に、「系統だった取り組みがなされておりません。」という文言を見つけることがあります。実際どのような意味なのでしょうか? この言葉を正しく理解するだけで、日頃の取り組みも違ってくると思いますので、少し説明してみたいと思います。辞書を見ると、Systematic Approachとは、系統だった取り組みとか、組織的な取り組みという訳がつけられています。具体的にはどういうことなのでしょうか? 「御社の品質システムは、この課題にうまく取り組むためのしくみ・関連する手順書の整備が不十分なのでは?」という風に、私は理解しています。個別の指摘ではなく、システム全体の出来栄えを言われているようで不気味ですよね。

 そう言われないためには、どこから切り込まれても、対症療法的な説明ではなく、その課題に対して、いろいろな角度から分析が行われ、社内の品質システムあるいはCGMPのどこに改善の余地があり、再発防止のためにどのような手立てが最善策か、それをどう検証するか、というつながりを系統だって説明できるようにドキュメント化していることかと思います。

査察官の立場からは、この会社はどのようなポリシーや考え方を持って臨んでいるのだろう、意思決定は、誰が何に基づいてすることになるのだろうと考えます。マネジメントレビューなどで適時適切に報告されているのかなども。

 事例をあげれば、CAPA・変更管理・安全情報(MDR等)などをレビューしているときに、「この話の起点になったのは苦情受付番号○○との事ですが、その概要を説明していただけますか?」などと、話が割り込んでくることがあります。まさに系統だった取り組みを確認しているわけですね。「検討の範囲が十分でないように思いますね。」、「本当にその一件だけですか。どこまで調べましたか ?」、「本件に関しCAPAを開いていますが、Root Causeは、そうではないように感じますよ。」と言われたら辛いものがありますね。内容によっては、開発設計段階のところまで遡ることも考えておかねばなりません。そのような及ぶ範囲をきちんとリスク分析により把握して置くことも重要です。信頼性保証・品質保証のマネジャーの方々は、CAPAドキュメントのレビューや、事例研究を通じて、常にこの思考サイクルを磨いておく必要があります。確かに、CAPAのドキュメントの起・承・転・結を見ると、Systematic Approachの出来栄えがわかります。“CY2016 Annual FDA Medical Device Quality System Data”(*)なども、CAPA関連の指摘の多さ・対応の難しさを説明しているように思います。

 2000年代になり、Risk-based approachという概念が出され、さらにStructured approach,など、いろいろなアプローチが説明されています。Science-based approachという言葉も併せて、システマチックな考え方を身に着けたいものです。

(*)https://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cdrh/cdrhtransparency/ucm554548.pdf

 

Warning Letterに見るデータの信頼性指摘の傾向

弊社のピンポイントアドバイスで、データの信頼性(Data Integrity)について何度か話題を提供させて頂きましたが、最近の動きを知るために、改めて手に入りやすい公開資料を確認しました。2016年から現在までの米国FDA Warning Letterから、データの信頼性にかかわる指摘内容を抽出したものです。アジア各地に生産・開発拠点をお持ちの企業、そして国内でも改めてコンプライアンスを振り返ってみたい企業の方々に参考になればと思います。

Data Integrityに関わる米国FDAのWarning Letterは、この二年弱でざっと24件あります。この中には、試験室などで査察官への案内を拒んだり、資料提示を遅らせたり、見せなかった7件(うち3件はData Integrityの指摘も重複して受けています)も含みます。国・地域別に見ますと、インド8件、中国10件、日本3件、米国2件、欧州1件です。詳しくは後述しますが、ガイダンスの発行された時期(2016年4月)以降に発行されたWarning Letterには、一定の書式で指摘が記載されるようになっています。そして、ガイダンス発行後一年位で、Data Integrityの指摘は減っているように見受けます。FDAの側から見れば、ガイダンスの発行とWarning Letterで同種の指摘を続けることにより、一定の指導効果があったと考えているのではないでしょうか。Warning Letterには、なかなか臨場感ある状況説明が会社毎に記載されています。事例研究にも使えますので是非ご覧ください。

Data Integrityの指摘は、アジア圏(インド・中国だけで全体の67%)に多いように見えます。これはどうしてでしょうか? アジアに開発・製造サイトをお持ちの企業、あるいはこれから進出しようと考えておられる企業の方々は、お考えになる課題の一つと思えます。FDAの資料からは、企業が「故意にする」ケースと、「してはいけないことを知らない」というケースの両方があると考えているようです。

さて、FDAからは、FDA Data Integrity and Compliance With CGMP Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE と題したガイダンスドラフトが2016年4月に出ていますが、このガイダンスに前後して、解説版が下記プレゼン形式で発表されています。

・PDA Manufacturing Science Workshop 2016 P1 Inspecting for Data Integrity:

From Manufacturing Floor to Quality Control Laboratories (2016年3月)

・Compliance Trend (2017年2月)

・Current expectations and guidance, including data integrity and compliance with

CGMP (2016年6月並びに2017年3月)

総じて、三つのポイントで整理し、対策を取ってもらいたいというものです。

  • Comprehensive Evaluation  指摘を受けてからではなく、自社内で見つかった時も、広範囲に、説得力のある調査により全容を解明してもらいたいというもの。
  • Risk Assessment  その内容がどのような影響を与えるのか、市場に出ている製品の有効性・安全性に影響を与えるものか、申請を見直さなければならないものかなど、リスクをきちんと整理し、しかるべき対応を取る必要があるかを見極めること。
  • Remediation and Management Strategy (including corrective action plan) その分析に基づき、適切な製品への対応を取ることと、再発防止のためにどのような対策を取るのか、マネジメントがどのような役割を果たすのかなどを示していく必要があります。いわゆるCAPAの一環になると思いますが、経営に与えるインパクトもかなりのものになると思います。査察だけではなく、米国では内部告発により問題が明らかになることもあると聞きます。自社内だけでなく、パートナー会社で起こった問題も、ビジネスに影響しますので、コンプライアンスや透明性などという言葉を常に意識しておく必要があると思います。

参考までに、データの信頼性は世界共通課題で、PIC/Sからも、詳細な記述があります。 PI 041-1 (Draft 2) GOOD PRACTICES FOR DATA MANAGEMENT AND INTEGRITY IN REGULATED GMP/GDP ENVIRONMENTS 10 August 2016 を参照ください。以前の弊社ピンポイントブログからも検索できます。この種の問題は、古くは1990年頃には社会的問題として取り上げられ米国では記事や本になっていますが、いつになっても人の心は弱いもの、コンプライアンスという言葉がいつも頭を過ぎる様にしておきたいですね。

以上。

 

出典

Current Expectations and Guidance, including Data Integrity and Compliance With CGMP
International Society for Pharmaceutical Engineering Data Integrity Workshop June 5, 2016
https://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm518522.pdf

India Pharmaceutical FORUM 2017 – Towards Excellence in Quality Indian Pharmaceutical Alliance Mumbai, India Feb. 24, 2017
https://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm549445.pdf

Current expectations and guidance, including data integrity and compliance with CGMP
Center for Drug Evaluation and Research March 30, 2017
Society of Quality Assurance Annual Meeting
https://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm561491.pdf

PDA Manufacturing Science Workshop 2016 P1 Inspecting for Data Integrity: From Manufacturing Floor to Quality Control Laboratories
CDER Office of Compliance March 16, 2016 San Antonio, Texas
https://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm504306.pdf

 

Warning Letter(FDA)2017.11.08

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目 GMP コンプライアンス 詳細 WARNING Letter
India 分類 医薬品製造

FDAは、3月27日から4月7日 2017年に“Lupin Goa”、5月8~19日に“Lupin Indore”を査察しましたが、その際、重大なGMP違反;逸脱・OOSの調査未了に不備が観察され、改善計画が不十分と判断され2017年11月8日付けで、FDAはWarning Letterを発出しました。また、Lupin 各施設で繰り返し違反が見つかったことに対しても、FDAは警告を発しています。

■概要
製造所名: Lupin
住所:15-B, Phase 1A, Verna Industrial Area, Verna, Salcette, Goa (“Lupin Goa”)
Unit 2–Plot No. 2, SEZ Phase-II, Misc., Apparel Park, District Dhar, Pithampur, Indore, Madhya Pradesh (“Lupin Indore”).
HP: http://www.lupinpharmaceuticals.com/

■査察対象製品:
WLの内容;品質管理(QMS)逸脱・OOSの調査未了に不備・欠陥が認められた。

■主な指摘事項;
Lupin Goa
1.当該の製品が出荷済み、前の状態を問わず、OOS, 逸脱の原因調査をしていなかった(21 CFR 211.192)あなたの会社は、潜在的な製造上の問題の原因調査を行わず、OOS結果を無効にすることが観察された。

例えば
A.含量検査の不合格
溶出試験を実施して、規格外の結果が得られた。調査したデータからは、複数の再検査結果が最初のOOS結果に類似することを示した。最初の再テストでは、(b)(4)%から(b)(4)%までの4つの結果が得られた。これらの結果には、(b)(4)%で試験した新たに調製した試料が含まれていた。
第2の分析者は、(b)(4)%、(b)(4)%、および(b)(4)%を含む新しいサンプルを試験し、その後結果を得た。分析を再度実行しました。最後のサンプルのみが有意に異なる含量結果を示した。(

最初のOOS値に近い再試験結果が得られたにもかかわらず、当初の結果は「異常値とみなされ、再テスト結果を最終結果として採用する」と記載して、最初のOOS結果を無効にしました。QC試験室での根本原因を調査(供給者等)せずに、溶出試験結果の平均値を、試験記録として報告した。

2.あなたの会社は、医薬品の品質を保証するために、各製造段階の完了に適切な期限を設定することができませんでした(21 CFR 211.111)。

固形剤の製造に使用されたバルク(b)(4)は、適切な保持時間試験または科学的正当化なしに製造中に、長期間保持された。長期の保持時間にもかかわらず、製品(b)(4)を次工程にリリースし、最終製品を製造した。完成した製品バッチの品質に問題ないかを検証するために安定性試験を行うことはなかった。 この長期保存を指示する少量の試験で、商業製造に適用することは、不十分であった。

 Lupin Indore
1.あなたの会社は、医薬品の品質を保証するために、各製造段階の完了に適切な期限を設定することができませんでした(21 CFR 211.111)。

1.貴社は、医薬品の品質を保証するために、各製造段階の完了に適切な期限を設定することができませんでした(21 CFR 211.111)。

保管条件が実際の操作を代表していないため、(b)(4)の保管時間の妥当性をサポートするための研究は不十分であった。 SOP HT2 / 004-00は、打錠した(b)(4)錠剤の保管条件を調査する試験であり、商業サイズの製造過程の保管の妥当性を指示するには不十分である。

2、当該の製品が出荷済み、前の状態を問わず、OOS, 逸脱の原因調査をしていなかった(21 CFR 211.192)

.バッチがすでに配布されているかどうか(21 CFR 211.192)にかかわらず、バッチまたはそのコンポーネントの仕様に合致している説明できない矛盾または不具合について、徹底的に調査していませんでした。
十分な原因調査をせずに、OOSの検査結果を無効にしました。 2015年1月1日から2016年12月31日まで、OOSの初期結果のほとんどすべて(139件中134件)を無効にし、実験室のエラーとみなしました。いくつかの調査では、実験室のエラーが発生したことを明確にすることができませんでしたが、潜在的な製造上の原因を調査を行っていなかった。

例えば、溶出試験仕様の結果で、OOSが見いだされたにもかかわらず、OOSの結果になった元のバイアルを廃棄しました。これはOOSの手順に違反している。 、潜在的な製造根本原因を調査せずに、最初の失敗した結果を無効にして、3回の再テストを採用した。

 

Lupinの複数の製造サイトでのFDAの査察時、GMP違反が繰り返し観察されている。
FDAは、Lupinの他の製造サイトで、違反が繰り返されていることを警告する。例えば;

  • 2016年3月11日、ゴア(Goa)の査察では、調査なしにOOSの結果を無効にするなどが見いだされた。
    •2015年1月23日インドール(Indore)では、調査なしにOOSの結果を無効にしたことが見いだされた。
    このような複数のサイトでのGMP違反は、貴社のGMP管理と医薬品製造の管理が不十分であることを示唆している。 品質システムとプロセス、そして医薬品の品質管理がFDAの要求事項に適合していることを確認するために、貴社のグローバル製造業務を再検証・評価する必要がある。

WLの改善が終了まで、US への輸出、FDAへの登録申請ができない。
当該の製造所は、外国製造業者認定に下記の様に掲載されています。

Lupin Limited

業者コード(法人部分) 業者コード(事業所部分) 認定・登録番号
860034 004 AG12300105
860034 006 AG12300295

 

詳細は、FDA のURLを参照願います。
https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm584699.htm