Warning Letter(FDA)2018.3.12

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

今回は、医薬品の分析を受託しているCROへのWLです。このため、直接、製品には影響はない状況ですが、海外の製造所でこのCROを用いての医薬品、原薬の品質を行っていた場合、最悪その結果が無効になることがあります。

項目 GMP コンプライアンス 詳細 WARNING Letter
France 分類 CR

■概要
FDAは、2017年9月14、15日にQuali-Controle & Quali-Controle C.E.BACを査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2018年3月12日付けで、FDAはWarning Letterを発出しました。

製造所名:Quali-Controle & Quali-Controle C.E.BAC
住所;29 Rue Paul Vaillant-Couturier Meru 60110 France
HP:www.quali-controle.com/laboratory/
査察対象:CRO

■WLの内容;委託分析でのOOSの取り扱い不備。
主な指摘事項;
1.貴社は、試験方法の精度性、感度、特異性、再現性の検証できなかった。文書化もされていない(21 CFR 211.165(e))。
例;顧客の医薬品を分析するに用いられた特殊な試験法は、バリデーションされていなかった。

2. OOSの取り扱いが不備:バッチが既に出荷判定されたにかかわらず、規格に適合していない逸脱を調査していなかった。(21 CFR 211.192)
(b)(4)15/0871のサンプルの原子吸光分析の結果は、規格外(OOS)であった。さらに 再テストの結果もOOSでした。 第3のサンプルを採取して再試験し、規格内の結果を得た。適切な理由や文書化された調査を行わずOOSの結果を却下して、適合判定をおkなった。

また、このWL で、FDAはCROの位置づけを、下記の様に述べています。

「FDAは、CROを、医薬品製造者の施設の延長として考えている。 CGMPを遵守しなかった場合、顧客の医薬品の品質、安全性、および有効性に影響を与える可能性があります。 CROはCGMPに完全に準拠して行動し、受託した医薬品の試験中に発生した重大な問題をすべて顧客に知らせる責任があり、顧客がこの重大な問題を理解することが不可欠です。」

 

詳細は、FDA のURLを参照願います。
https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm599876.htm

 

FDA|医薬品流通(GDP)の文書記録の標準化手順

Standardization of Data and Documentation Practices for Product Tracing
March 2018

「医薬品の流通時の追跡の用のdataと文書化(記録)の標準化手順」と題される、FDAのGDPに関連するguideのdraftが3月1日に発出された。
このdraftへのcommentは、4月末までにFDAに送付すること。

■前書き
このguideの主旨・目的を、FDAはこのガイダンスは、「第582条の医薬品追跡要件が、2015年1月27日より前に医薬品流通サプライチェーンに入った医薬薬にどのように適用されるか」を、示すとしている。

この対象には、アメリカに輸出される医薬品も含まれることになるため、国内の医薬企業、輸出商社にも関連しているため、簡単にまとめてみた。

■ガイダンスの範囲
このガイダンスは、FD&C法第582条の要件に基づいて、次の所有者、FDA、または他の適切な州または連邦当局者に捕捉され、維持され、提供される医薬品追跡情報を指す。

このガイダンスでは、取り扱者(流通業者)が、次の取り扱者(流通業者)に連絡すべき医薬品トレース情報、その情報に含めるべきデータ要素を例示している。

また、このガイダンスでは、流通業者が第582条の医薬品トレース要件を満たすために使用できる文書を標準化することを推奨している。これらの推奨事項を使用すると、取引情報、取引履歴、取引明細の相互交換が容易になるとことを期待している。

第582条に従った医薬品の流通上の情報とは、

A. Standardizing the Transaction Information A.取引情報の標準化
1. Proprietary or Established Name of the Product 1.医薬品の所有者または登録された名称
2. Strength and Dosage Form of the Product 2.医薬品の力価と剤型
3. National Drug Code Number of the Product. 3.医薬品のNDC番号
4. Container Size 4.容器(包装)のサイズ
5. Number of Containers8 5.容器(包装)の数
6. Lot Number of the Product 6.医薬品のロット番号
7. Date of the Transaction 7.取引日
8. Date of the Shipment, If More Than 24 Hours After the Date of the Transaction 8.取引日より24時間以上経過した場合の出荷日
9. Business Name and Address of the Person From Whom Ownership Is Being Transferred 9.所有権を譲渡・移動する;事業者名および住所
10. Business Name and Address of the Person to Whom Ownership Is Being Transferred 10.所有権を譲渡される事業者名と住所

■その情報の説明

  1. 医薬品の所有者または登録された名称

商用に導入された医薬品の最初の取引情報を作成している製造業者または再包装業者は、医薬品ラベルに記載されている所有名または登録された名前を、続く購入者に提供する取引情報に使用する必要があります。続く取引先は、医薬品の前の所有者から受け取った取引情報に記載されている名前を使用すること。

  1. 医薬品の含量・力価と剤型

彼らが商業化に導入している医薬品の最初の取引情報を作成している製造業者および再包装業者は、続く購入者に提供する取引情報の医薬品ラベルに記載されているように、医薬品の力価および剤形を使用する必要がある。

  • 含量・力価

取引情報に含まれる医薬品の力価には、各APIの含量とそれに対応する測定単位(例:500 mg)が含まれている必要があります。

  • 剤形

剤型は、その物理的形態(例えば、錠剤、カプセル、溶液または粉末)の医薬品を同定すること。略語を使用する場合は、少なくとも3文字で構成すること。

  1. 医薬品のナショナル・ドラッグ・コード番号

ナショナルドラッグコード(NDC)は、ラベラーコード、製品コード、およびパッケージコードで構成される3セグメント番号。

  1. 容器のサイズ

容器の大きさは、箱、ケース、トートなどのより大きな物品の出荷単位ではなく、「個々の販売可能な単位」の包装構成を反映しなければならない。 容器サイズは、容器当たりの剤の数である。

  1. 容器(包装)の数

容器(包装)の数は、取引に含まれる同じロット番号の医薬品の個々の販売可能な単位の数量。

  1. 医薬品のロット番号

このガイダンスの目的上、ロット番号は、製造業者または再包装業者がバッチ、またはバッチの特定の特定部分を特定するために割り当てられた英数字の集合であり、特定の限度内で一様な性質および品質を有する医薬品を示す。

  1. 取引日

このガイダンスの目的上、取引日は、取引に関与する医薬品の所有権が取引先間で移転された日。

  1. 取引日より24時間以上経過した場合の出荷日

出荷日には、医薬品を受領する取り扱者(流通業者)に出荷された日付が反映されます。

  1. 所有権を譲渡・移動する;事業者名および住所

FDAは、医薬品の所有権を移転する流通業者が、取引情報にどの住所を提供するか(例えば、本社または会社の住所、請求先住所、配送先住所)に関する複数の選択肢を有する可能性があること。

  1. 所有権を譲渡される事業者名と住所

FDAは、所有権が移転されている流通業者は、取引情報にどの住所を提供するか(例えば、本社または会社の住所、請求先住所、配送先住所)に関する複数の選択肢を持つこと。

B.取引履歴の標準化

各取引について、取引情報は取引履歴とは別にしておく必要があります。 取引履歴は、FD&C法のセクション581(25)において、医薬品の製造元に返送される各前取引の取引情報を含む、紙形式または電子形式の明細書として定義されている。 一般に、医薬品のトランザクション履歴は、その医薬品に関連するそれぞれのそれまでのトランザクションのトランザクション情報の集計でなければならない。

さらにFDAが強調していることは、「C.取引明細書の標準化」;。

FD&C法のセクション582(b)(1)、(c)(1)、(d)(1)、および(e)(1)に従って、取り扱者(流通業者)は、取引前または取引時点での取引明細書。流通業者は、この取引明細書の交換時に下記の推奨事項に従うべきである。

1.取引明細書

取引明細書は、FD&C法のセクション581(27)で次のように定義さ。

紙または電子形式で、企業が取引で所有権を移転すること。

(A)は、医薬品供給連鎖セキュリティ法に基づき必要に応じて認可されている。

(B)Drug Supply Chain Security Actの下で必要に応じて承認された者から医薬品を受け取った。

(C)セクション582で要求されるように、医薬品の前所有者から取引情報と取引明細書を受け取った。

(D)不審なまたは違法な医薬品を意図的に出荷していない。

(E)セクション582に基づく検証要件に準拠するためのシステムとプロセスを有していた。

(F)意図的に誤った取引情報を提供しなかった。

(G)取引履歴を故意に変更しなかった。

これらを、電子的若しくは物理的(紙に記録)に、記録・保管が義務付けられる。

以上

https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-gen/documents/document/ucm598734.pdf

Warning Letter(FDA)2018.2.16

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目 GMP コンプライアンス 詳細 WARNING Letter
India 分類 API

FDAは 2017年9月11~15日にAlchymars ICM SM Private Limitedを査察しましたが、その際、重大なGMP違反; 機器管理、衛生管理、品質管理、data integrityが観察され、改善計画が不十分と判断され2018年2月16日付けで、FDAはWarning Letterを発出しました。特に、前回の査察での観察事項が繰り返されていた。

■ 概要
製造所名、Alchymars ICM SM Private Limited
住所;A-14 & 20 Complex, Alathur, Tamil Nadu、India
HP: http://www.aistrifarma.com/

査察対象製品: API
WLの内容;GMP(QMS):機器管理、衛生管理、品質管理、data integrityに不適切が認められた。

主な指摘事項;

1、手順・規格に基づいてAPIを保証する品質試験室の記録の管理が出来ていない、完全性が保証されていない。

FDA 査察官は、試験室のデータを改ざんしていることを観察した。例として、採取地点(#)より得られた精製水の微生物試験において、ペトリ皿中に観察された生菌数を実際の数値とは異なる数値で記録していた。多数の箇所で、実際の観察された値より少ない数値を記録していたことを、FDA査察官は観察された。対象微生物を検出する選択培地では、生育の認められなかったと報告されているが、FDA査察官はペトリ皿状の生育を観察した。この精製水が、APIの製造にもちいられるから、懸念された。

2、機器を適切に保守点検することを怠った、また主要機器の保守点検記録を怠った

FDAの査察官は、多品目製造装置の製品に接触する面に損傷を観察した。 例えば、製造機器#111のマンホールのO-リングが劣化していて、補修テープが、巻かれていた。製造機器#102のO-リングには亀裂が観察され、同様に補修テープが、巻かれていた。

3、品質部門は、品質に関する苦情を調査する、解決することを怠った。

貴社 品質部門は、API に関連する 苦情調査を全く行っていなかった。例えば、最終APIに発見された黒い異物に関して、苦情報告書 CC1/P/11 (2015年12月、31)に“軽微・原因不明”と分類した。品質部門は、製造記録、製造機器の保守点検・清掃記録を照査等の詳しい調査を行わなかった。以前の同様の苦情で O-リングが、根本原因であることを発見しているにも関わらずの記録であった。

4、中間体・APIを製造する機器が設置された施設・建屋の適切な保守点検を怠った。

建屋#X内の機器洗浄室では、タイルの損傷、水溜まりが認められる 不衛生な状況が観察された。手洗い区域は、清浄度 ISO-8にも拘らず、見るからに汚れていた。

5、作業員が使用する洗浄・トイレの施設が清潔でない。

6、 2015年2月の査察においても同様の事象が観察された。

2015年、2017年の貴社の回答では、改善が終了したことになっている。繰り返したことは、医薬品の製造が適切でないことを判断される。

WLの改善が終了まで、US への輸出、FDAへの登録申請ができない。当該の製造所は、外国製造業者認定に下記の様に掲載されています。

Alchymars ICM SM Private Limited

業者コード(法人部分) 業者コード(事業所部分) 認定・登録番号
111215 001 AG12300055

 

詳細は、FDA のURLを参照願います。
https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm597706.htm