FDA OGD　の年報

CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH

FY 2020 GDUFA SCIENCE AND RESEARCH REPORT

 

FDA　Office of Generic Drugs (OGD)は、2020年度の予算施行に先立ち、掲題の白書を発表した。

この小冊子は下記から、入手可能

https://www.fda.gov/media/146749/download

 

その概要と重点項(今後、業界に要求されること)を、概略としてまとめた。

 

前文には、下記の様に書かれている

2020会計年度（FY）に、FDAは、ジェネリック医薬品に関連する革新的な学外研究プロジェクトに対して、11の新しい研究契約と5つの新しい助成金（既存のプロジェクトの補足を含まない）を授与しました。 FDAはまた、研究所とコンピューターシステムを利用して、ジェネリック医薬品の開発と規制評価を改善するために当社のリソースを最大限に活用することに焦点を当てた50を超える学内(OGD内局)GDUFA科学研究プロジェクトを実施しました。これらの研究プロジェクトは、2020年度の科学および研究の優先イニシアチブに従い、次のカテゴリに分類されます。

 

OGDが、注力する項目は4項目であり、これに優先的に予算をつける。

• Complex active ingredients, formulations, or dosage forms
• Complex routes of delivery
• Complex drug-device combination products
• Tools and methodologies for bioequivalence and therapeutic equivalence evaluation
• 組み合わせ有効成分、製剤、または剤形
• 組み合わせ到達ルート
• 組み合わせ薬剤とデバイスの組み合わせ製品
• 生物学的同等性と治療的同等性評価のためのツールと方法論

 

各項では、これまでの成果、今後の重点項目が記載されている。

今回注目したいのは、経口剤の生物学的同等性に関する項である。

Oral Absorption Models and Bioequivalence　（P94）

＜2019会計年度の実績と展望が述べられている＞

概要は；

2020年度の学外および学内プロジェクトは、主に（1）生物医薬品分類システム（BCS）クラスIII医薬品の生物学的免除の拡大、（2）生理学に基づく薬物動態（PBPK）モデリング機能の強化、および（3）を目的とした幅広い科学分野を対象としています。製品固有のガイダンス（PSG）の開発とグローバルな調和のための生物学的等価性（BE）アプローチと基準を評価します。

 

1. BCSクラスIII医薬品のバイオウェーバーを、Q1 / Q2として処方された製品を超えて、参照リストに記載された医薬品（RLD）に拡張します（つまり、対応するRLD製品と定性的（Q1）同じおよび定量的（Q2）類似）

不必要なin-vivo　BE研究を最小限に抑えるために、invitroでの溶解性のシュミレーション

2. この目的のために、1つのプロジェクト（Grant＃1U01FD005865）は、経口投与された医薬品の過飽和および沈殿挙動の予測に焦点を合わせました。
3. PSG開発とグローバルハーモナイゼーションのためのBEアプローチと基準を評価する.このセクションには、次の4つの壁内研究プロジェクトが含まれています。
   1. 経口液剤の生物学的同等性の重要な要因の特定：
   2. In-vitro　生物学的同等性をサポートするためのスクラルファート錠剤の物理化学的特性評価：
   3. 生物学的同等性の予測モデルの開発をサポートするための徐放（ER）製品の溶解測定
   4. ナノ結晶薬物への応用のための薬物溶解法の改善：

 

 

この中で、研究のhighlightとして紹介しているのが、

学外(外部)の研究論文；Bacterial metabolism rescues the inhibition of intestinal drug absorption by food and drug additives　PNAS | July 7, 2020 | vol. 117 | no. 27 | 16009–16018　を引用して、錠剤の構成成分と活性成分の吸収の関連に言及している。

特に、生物学同等性に関係ないと思われていた賦形剤には、腸管からの活性成分の取り込みを阻害する作用がある。腸管からの取り込む“ポンプ”の機能を阻害する賦形剤を130数種の賦形剤をスクリーニング検査して見出した。その中には、azo系色素が8種もあった。並行して、腸内細菌には、このアゾ色素を還元不活化する作用も見いだされたことが報告されている。<このことは、FDAは、生物学同等性試験の軽減を目的としているために、種々のシュミレーションを行い、in-vitroの試験での代替を計画している上での、in-vivo-vitroの相関性の証明の不可逆的要素の除去。また、generic医薬品の製剤設計の補助的上を寄与すること尾w目的としている＞

論文の概要は；

食品および医薬品には、人類の生理機能、医薬品の安全性、および反応に不明確な影響を与える多様で多量の小分子の添加物（賦形剤）が含まれています。ここでは、腸の薬物吸収に対するそれらの潜在的な影響を評価します。主要な腸トランスポーターOATP2B1の阻害について136種の化合物をスクリーニングすることで、活性が弱いまたは非阻害剤である高分子量と疎水性化合物と比較して24種の強力なOATP2B1阻害剤を特定して検証しました。 OATP2B1阻害剤は、8つのアゾ（R-N = N-R ‘）色素を含む色素が集約されました。マウスでの薬物動態研究により、一般的なアゾ染料賦形剤であり、In-vivoでの阻害活性のOATP2B1の強力な阻害剤であるFD＆C Red No. 40が、OATP2B1基質であるフェキソフェナジンの血漿レベルを低下させることが確認されました。。しかし、複数の無関係な健康な人の腸内細菌叢、および多様なヒト腸内細菌分離株は、同定されたアゾ染料賦形剤を不活性化し、OATP2B1輸送をもはや阻害しない代謝産物に変えることが確認されました。これらの結果は、腸内の食品および医薬品添加物の意図しない影響を制限するマイクロバイオームの有益な役割をサポートし、データに基づいた添加剤の選択のフレームワークを提供します。さらに、腸内細菌のアゾ還元酵素の遍在性と遺伝的多様性は、従来の飼育マウスとノトバイオティックマウスでの実験と相まって、腸内微生物群叢の変化は、腸内細菌の酵素活性を飽和させる可能性のある食品中の高濃度のアゾ染料と比較して考慮することがそれほど重要ではない可能性があることを示唆しています

食品および医薬品には、不活性であると想定されている小分子の賦形剤が添加されています。 この研究では、一般的な経口に用いられている添加剤を集めスクリーニングし、マウスの薬物吸収を減少させる一般的な添加剤FD＆C Red No. 40を含む、腸の薬物輸送を阻害する24の化合物を特定しました。 賦形剤の阻害者は、ヒト腸内細菌が代謝する可能性のあるアゾ染料対して高活性で、腸内薬物輸送体活性を阻害しない代謝物を生成します。 この研究は、経口添加剤の意図しない結果と、これらの好ましくない影響を制限する腸内細菌叢の有益な役割を示しています。

 

Discussionでは；

医薬品添加剤は、平均して製剤の90％を占めていますが、はっきりとはテストされていないにもかかわらず、不活性であると見なされることがよくあります。 それにもかかわらず、類似性アンサンブルアプローチ（36）は、一部の賦形剤が薬物を含む生物活性分子と構造的に類似しており、それらのオンターゲット活性を共有する可能性があることを明らかにしています（11）。 私たちの結果は、賦形剤が腸の薬物吸収を阻害できることを示唆するいくつかの最近のin vitro研究を確認し、拡大しています（37–39）。 136の経口剤に含まれる分子賦形剤を収取して包括的にスクリーニングすることにより、腸内薬物吸収トランスポーターOATP2B1の24の阻害剤の発見を報告します。 これらの賦形剤は、染料、界面活性剤、抗菌防腐剤、香料などのいくつかの機能クラスに属しており、そのうち6つは臨床的に適切な腸内濃度を達成すると予測されています（SI付録、表S8）。

私たちの研究は、他の研究とともに、医薬品用添加剤が想定よりも生物活性が高く、将来の研究にとってすべて重要な分野である薬物療法、人間生物学、および病態生理学に影響を与える可能性があることを示唆しています。 これらの賦形剤のin-vivo効果を決定するには臨床試験が必要ですが、薬物吸収におけるOATP2B1の重要な役割により、これらの所見には潜在的な臨床的影響があります（8、9、17、18）。 一方、私たちのデータは、食品および医薬品添加物の生物活性を軽減するための複数の戦略を提供します。 これらには、OATP2B1の基質である処方薬およびOATP2B1の阻害剤である添加剤の特定が含まれます。 現在の製剤戦略は、メカニズム理解に基づく製剤に応じて変更することができます。これは、ジェネリック医薬品業界が生物学的等価医薬品製剤を開発するために特に重要です（40）。

OATP2B1阻害活性を有する添加剤の潜在的な臨床的関連性をさらに評価するために、WHOおよび連邦規則集タイトル21からの最大許容量に基づいて、添加剤の最大腸内濃度を推定しました。薬物間相互作用におけるトランスポーターの（41）役割に関するFDAの見解によると、[I] /Ki≥10（[I]、推定腸内濃度）の賦形剤が、臨床的に適切な濃度でOATP2B1を介した薬物吸収を阻害する可能性があります。

最大許容量が単回投与錠剤として投与された場合、6つの賦形剤の[I] / Ki値は10を超えます（SI付録、表S8）。 さらに、調査によると、FDAによって米国での使用が認定された人工食用色素の量は2010年に1人あたり1日62 mgであり、そのうちFD＆CレッドNo. 40が40％、FD＆CイエローNo.6が占めています。 24％、FD＆CブルーNo.1、4％、FD＆CレッドNo.3、4％（19）。 62 mg / dに基づくと、FD＆C Red No.40の[I] / Kiは84.9（SI付録、表S8）であるため、薬物吸収に臨床的に意味のある影響を与える可能性があります。

ほとんどの経口医薬品には、特定された賦形剤、特に染料が十分な濃度で含まれていません。食品には大量に含まれています。しかし、私たちが食事の一部として消費する染料は、通常、薬物と一緒に単回投与錠剤して到着されることはないため、食物と薬物の相互作用のリスクを低下させます。高レベルの添加剤（FD＆C Red No. 40など）は、焼き菓子に最大1,240 mg / kg含まれています（42）。 100 gのカップケーキを考えると、焼き菓子の1食分には124 mgものFD＆C Red No. 40が含まれている可能性があります。成人の場合、絶食した小腸には総量43±14 mLの水が含まれています（43） 、FD＆C Red No. 40の潜在的な腸内濃度は、焼き菓子の1回の摂取後に10mMに達する可能性があることを示唆しています。まとめると、これらの計算は、製剤内の薬物と色素の相互作用が生理学的に適切な濃度を下回る可能性がある一方で、特定の食品を通じて消費される色素が高い腸内濃度に達し、OATP2B1を介した処方薬の吸収を阻害する可能性があることを示唆しています。

これらの予測にもかかわらず、2.5 mg / kg（1 mMの推定腸内濃度）のFD＆C Red No. 40を投与したマウスでは、フェキソフェナジンの血漿レベルの低下は見られなかったことがわかりました。 In-vivoでのこの阻害の欠如の可能性のある説明は、2.5 mg / kg FD＆C Red No. 40が腸内細菌叢のアゾ還元酵素活性の代謝能力の範囲内にあり、色素をそのまま残さず、したがってOATP2B1相互作用を残さないことです。

これは、便中に検出された色素が不在によってサポートされています（図6B）。 一方、25 mg / kg（10 mM推定腸内濃度）のFD＆C Red No. 40は、腸内細菌叢のアゾ還元酵素容量を、糞便中の検出可能なレベルのFD＆C Red No. 40でいっぱいのようです（図6B）。 その結果、OATP2B1の輸送が阻害され、フェキソフェナジンの吸収が減少しました（図3）。

私たちのデータは、OATP2B1輸送の賦形剤阻害剤がアゾ染料に富んでいることを示しています。 これらの色素は、ヒトの腸内細菌のアゾ還元酵素による代謝を受けやすく、OATP2B1の輸送を阻害しない代謝物を生成します（SI付録、図S7）。 私たちの細菌分離株データは、腸内細菌叢の違いがアゾ染料代謝を変化させる可能性をある程度支持していますが、微生物群集および多様な細菌分類群にわたるこの酵素活性の遍在性と機能的冗長性（44）は、賦形剤とトランスポーターの相互作用の個人差に意味のある方法では微生物叢のシフトが寄与しない可能性があることを示唆しています。

興味深いことに、私たちの薬物動態データは、血漿フェキソフェナジンレベルが、細菌のアゾ還元酵素活性を欠く無菌マウスへのFD＆C Red No.40投与の影響をほとんど受けないことを示しています。 フェキソフェナジンAUC0–120は、25 mg / kgで、2.5 mg / kg FD＆C Red No.40またはビヒクルと比較して有意な減少が見られました。 それどころか、細菌のアゾ還元酵素を保有しているにもかかわらず、CONV-Rマウスは、より高いFD＆C Red No. 40（25 mg / kg）の用量でフェキソフェナジン吸収の阻害に敏感です。

無菌動物は、宿主に対する微生物の寄与を調査するための強力なツールとして機能しますが、薬物代謝および輸送に関与する遺伝子の発現の幅広い違いなど、CONV-Rの動物と比較して発達上および生理学上の大きな違いを示します（34、35） 。 OATP2B1遺伝子発現は無菌マウスとCONV-Rマウスで作動的に発現するようには見えませんが（35）、OATP2B1タンパク質レベルや微生物代謝物基質またはOATP2B1の阻害剤などの他の要因も、高用量のFD＆C RedNo.40投与された時、観察されたフェキソフェナジン輸送阻害に寄与する可能性があります。CONV-Rマウスと無菌マウスでのFD＆C Red No. 40投与中に観察されたフェキソフェナジン吸収の違いの原因となるメカニズムに対処するには、さらなる研究が必要です。

結論として、これらの調査結果は、薬物が摂取される化学環境を考慮することの重要性を強調し、ヒト腸内細菌叢が化学物質曝露の影響を改善するメカニズムを提供します。この研究はまた、明確な翻訳上の意味を持ち、ヒトおよび微生物細胞へのオフターゲットの影響を最小限に抑えるための賦形剤の合理的な選択に向けた一歩を提供します。