FDA ニトロソアミン類不純物のguideを発出の解説
FDAは、10月2日に、webセミナーで9月1日発出したガイダンス“Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs”を解説した。
Presentation;
音声
https://concerted.adobeconnect.com/pwbj0izkdudz/?utm_medium=email&utm_source=govdelivery&proto=true
FDA（CDER）は、この問題に関しては、登録されている処方薬、OTC,申請中の新薬を含むすべての医薬品、APIを対象にして、対応を求めている。
FDAの発表の要旨を下記に纏める。
Nitorosamineの根本原因を、3面から起きたと推定
| Root Causes of Nitrosamine Contamination
Cause 1;Process Related ▪ Physicochemical properties of the starting materials, intermediates or Drug Substance ▪ Specific process conditions ▪ Impurities in or reactions with raw materials Action: Development and Control Strategies |
ニトロソアミン汚染の根本原因
原因1;プロセス関連 ▪出発物質、中間体、または原薬の物理化学的特性 ▪特定のプロセス条件 ▪原材料中の不純物または原材料との反応 アクション：開発および管理戦略 |
| Cause 2: Supply Chain
▪Use of recovered or recycled materials or other intermediates (including of excipient) contaminated with nitrosamines ▪Cross-contamination in multi-purpose facilities Action; Quality Oversight |
原因2：サプライチェーン
▪ニトロソアミンで汚染された回収または再生溶媒・触媒またはその他の中間体（賦形剤を含む）の使用 ▪多目的施設での交叉汚染 アクション; 品質の監視 |
| Cause 3; Stability
▪ Stability: Drug Substance or Drug Product ▪Excipient compatibility Action; Quality Oversight |
原因3; 安定性
▪安定性が脆弱：原薬または医薬品 ▪賦形剤の親和性、相互作用 アクション; 品質の監視 |
API製造者への勧告
| Recommendations to API Manufacturers
• Optimize design of process in route of synthesis “ROS” ➢ Related reaction conditions ➢ Amine bases ➢ Amide solvents – use caution ➢ Replace nitrites with other quenching agents for azide decomposition processes ➢ Control reaction sequence/conditions |
•合成経路「ROS」のプロセス設計を最適化する
➢関連する反応条件 ➢アミン塩基 ➢アミド溶剤–要注意 ➢アジド分解プロセスでは、亜硝酸塩を他のクエンチング剤に置き換える ➢反応シーケンス/条件を制御する
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| • Audit/monitor supply chain
• Avoid cross-contamination
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•サプライチェーンの監査/監視
•交叉汚染を防ぐ (再生溶媒・触媒からの交叉汚染）、 |
| Control of Nitrosamine impurity in APIs
➢ Case 1, nitrosamine level is more than LOQ and less than Acceptable Intake (AI): ▪ control strategy (including specifications) ➢Case 2, Nitrosamine level is more than AI: ▪ The batches should not be released unless with FDA agreement to prevent/mitigate drug shortages |
APIにおけるニトロソアミン不純物の管理
➢ケース1、ニトロソアミンレベルがLOQを超え、許容摂取量（AI）未満： ▪管理戦略を立案（規格設定を含む） ➢ケース2、ニトロソアミンレベルはAI以上： ▪欠品防止/軽減のFDAの合意がない限り、バッチの出荷適合判定をしないこと。
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医薬品製造者への勧告
| Recommendations to Drug Product Manufacturers
• Collaborate with API manufacturers ➢If risk is detected, continuously test API lots until verified to be without unacceptable levels of nitrosamines • Evaluate all pathways (including degradation) during manufacture and storage |
•APIメーカーと協力すること
➢リスクが検出された場合は、許容できないレベルのニトロソアミンがないことが確認されるまで、APIロットを継続的にテストします。 •製造および保管中のすべての経路（劣化を含む）を評価
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| • Control of nitrosamines in drug products
➢Case 1, nitrosamine level is more than LOQ and less than Acceptable Intake (AI): ▪ control strategy (specification); also necessary if risk is inherent from API or drug product ➢ Case 2, Nitrosamine level is more than AI: ▪ batches should not be released; ▪ contact FDA regarding batches on the market |
•医薬品中のニトロソアミンの管理
➢ケース1、ニトロソアミンレベルがLOQを超え、許容摂取量（AI）を下回っている： ▪管理戦略を立案（規格設定を含む）。 APIまたは医薬品にリスクが内在する場合にも必要 ➢ケース2、ニトロソアミンレベルがAIを超えている： ▪バッチは出荷適合判定をしない。 ▪市場に出回っているバッチに関してFDAに連絡すること |
| ▪ FDA may exercise regulatory discretion when warranted to prevent/mitigate drug shortages. | ▪FDAは、欠品を防止/軽減することが正当化される場合、規制上の裁量を行使する場合がある。 |
このガイダンスの工程表 Timeline: Three-Step Implementation
タイムライン：3段階の実施
| • Approved/marketed drug products
1. Risk assessment would be completed within 6 months from guidance publication (March 1st, 2021) |
•承認/販売されている医薬品1.リスクアセスメントは、ガイダンスの公開から6か月以内に完了（期限；2021年3月1日）。
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| 2. Confirmatory testing
Once risk is identified, Confirmatory testing should immediately start for high risk products |
2.確認テストリスクが特定されたら、リスクの高い製品の確認テストをすぐに開始すること
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| 3. Submission of changes to FDA
Last two steps would be concluded within 3 years of guidance publication, any change should be submitted to FDA. (September 1st, 2023) |
3.FDAへの変更の提出
最後の2つのステップは、ガイダンスの公開から3年以内に終了します。変更がある場合は、FDAに提出すること。 （期限；2023年9月1日） |
未承認薬の対応Implementation for Pending Applications
| ➢Pre-submission:
▪ Risk assessment and also confirmatory testing if at risk should be conducted. ▪ Changes may be submitted in amendment if not included in the original submission |
➢申請前：
▪リスク評価と、リスクがある場合は確認テストを実施すること。 ▪申請書類に含まれていない場合、変更は修正で提出が可能
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| ➢Pending with FDA:
▪ Risk assessment and also confirmatory testing if at risk should be conducted. ▪ The applicant should report to FDA if nitrosamine level would be more than AI, ▪In the case nitrosamine level is more than LOQ and less than Acceptable Intake (AI), Applicant should submit their amendment to FDA with control strategy (including specifications) |
•審査中の申請
➢FDAとの審査中： ▪リスク評価と、リスクがある場合は確認テストを実施すること。 ▪ニトロソアミンレベルがAIを超える場合、申請者はFDAに報告すること。 ▪ニトロソアミンレベルがLOQを超え、許容摂取量（AI）を下回る場合、申請者は管理戦略（規格変更を含む）とともに修正をFDAに提出すること。 |
纏め
| This guidance describes
• Potential root causes of nitrosamine impurities in APIs and drug products • Established AI limits • Recommendations on the steps to take for prevention or mitigation of this issue • Timeline for the implementation • Expectations in DMFs/applications at various stages |
このガイダンスでは、
•APIおよび医薬品中のニトロソアミン不純物の潜在的な根本原因 •確立されたAI限度値 •この問題の予防または軽減のために実行する手順に関する推奨事項 •実施のタイムライン •さまざまな段階でのDMF /申請書における(対応、修正)期待 |
国際的協調
| Harmonization
• Harmonization with other international regulators；• EMA/EDQM/OMCL • HSA/TGA/HC ➢Systemic approaches of three-step mitigation strategy ➢Timeline for implementation of three-step strategy (EMA) ➢Acceptable Intake Limits ➢Analytical methods and criteria • Benefits – APIs/drug product manufacturers and applicants can evaluate and address risks in consistent approaches globally |
•他の国際規制当局；•EMA / EDQM / OMCL/ シンガポール保健省HSA /オーストラリア TGA / カナダHC と協調して進めている
➢3段階の緩和戦略の体系的なアプローチ ➢3段階戦略（EMA）の実施のタイムラインと協調している ➢許容摂取量限度の統一化 ➢分析方法と残留基準の共同開発 •メリット-API /医薬品の製造業者と申請者は、一貫したアプローチでリスクを評価し、グローバルに対処可能
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