REMSのguide；FDA’s Application of Statutory Factors in Determining When a REMS Is Necessaryを発出

FDAは、4月4日「リスク評価と緩和戦略の計画(REMS)を効率的に採用し、それらが後発医薬品の開発を妨げないようにすることへのコミットメントを再確認します」と断りながら、｛どんな時REMSが必要な；FDA’s Application of Statutory Factors in Determining When a REMS Is Necessary｝と題するguideを発出した。

FDA In Brief: FDA affirms its commitment to efficient adoption of Risk Evaluation and Mitigation Strategy plans and to making sure they do not impede generic drug development

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/FDAInBrief/ucm635258.htm?utm_campaign=04042019_FIB_FDA%20affirms%20commitment%20to%20efficient%20adoption%20of%20REMS%20plans&utm_medium=email&utm_source=Eloqua

FDA’s Application of Statutory Factors in Determining When a REMS Is Necessary

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM521504.pdf

このguideの目的は、FDAが現在明確にしているリスク管理の原則の適用とREMS規制典例の下での考察を説明することとしている。

まず、RIMSとは：

REMSは、医薬品の利点がそのリスクを上回ることを確実にするために1つ以上の要件を含めることができる必須のリスク管理計画。Risk Evaluation and. Mitigation Strategyの略

ETASU は、elements to assure safe use、安全な使用を保証するための要件

REMS の要件

FDAは、REMSの必要があると判断した場合、1つ以上のREMS要件の実施を要求することがあり、REMS は投薬ガイド、患者の添付文書、および/または伝達計画を含めることが可能。 FDAはまた、REMSの一部として安全な使用を保証するための要件（ETASU）を要求することがある。薬が有効であることが示されているが、特定の重大なリスクと関連しており、そのような要件が特定の重大なリスクを軽減するための戦略の一部として備わることを条件に承認される場合がある。医薬品の表示に記載されているもの他の要件では重大なリスクを軽減するのに十分ではない場合、ETASUは、当初ETASUなしで承認された医薬品に、後に要求されることがある。具体的には、ETASUには、以下の要件のうちの1つまたは任意の組み合わせ；

• 薬を処方する医療提供者は、特定の訓練または経験を持っているか、または特別に認定されている場合。
• 薬を調剤する薬局、開業医、または医療施設は、特別に認定されている。
• 該当の医薬品は病院などの特定の医療環境でのみ患者に投与されます。臨床検査結果などの安全な使用条件に関する文書を付けて、薬を患者に投与する。
• 薬物を使用している各患者はモニタリングの対象である。

または

• 医薬品を処方されている各患者は登録されている。

REMS が必要な法的要件

• その薬物に関連している可能性のある既知または潜在的な有害事象の重篤度、およびその薬物を使用する可能性が高い集団におけるそのような事象の背景発生率。
• 病気や状態に関して薬の期待される利益。
• 薬物で治療されることになっている疾患または状態の深刻さ。
• その薬物が新規化合物分子かどうか。
• 薬物による治療の予想期間または実際の期間。 そして
• 薬を使用する可能性が高い集団の推定人数。

 

具体的には：

リスクを軽減する目的は、可能な限りそのリスクを軽減しながら、薬の利点を維持することです。大部分の医薬品にとって、FDAが承認した処方情報を通じて医療従事者にリスク情報を提供するなどの日常的なリスク軽減措置は、リスクを最小限に抑えながら効果を維持するのに十分です。しかしながら、場合によっては、FDAはREMSがその薬の利点がそのリスクを上回ることを確実にするかどうか検討するかもしれません。特定の医薬品にREMSが必要かどうかについてのFDAの判断は、相互に関連する複数の要因と、それらの要因が特定のケースにどのように適用されるかの分析を反映していて、複雑な医薬品固有の調査です。この分析を行う際に、FDAは、（市販前または市販後のリスク評価に基づいて）その薬の使用に関連してその利益を上回る特定のリスクがあるかどうか、およびFDA承認ラベリング以外の追加介入が薬の利益がそのリスクを上回ることを確実にするために必要であるかどうかを考慮する。

6つの要件は、REMSが特定の医薬品に必要かどうか、およびどのタイプのREMSが必要か（つまり、REMSの一部としてどの特定の要件またはツールを含める必要があるか）に関するFDAの決定に影響を与える。 FDAは、法定要因のそれぞれを総合的に考慮した評価を行った後に、医薬品の利益 – リスク決定の一環としてREMSを要求することを決定する。 FDAのREMS意思決定プロセスに情報を提供するために6つの要因すべてが考慮され、特有の決定的な要因はない。 各要因の相対的な重要性または重みは、ケース　by　ケース。 これらの要因の適用は、以下の通り説明される。

1. 薬物に関連している可能性がある既知または潜在的な有害事象の重篤度さ、および薬物を使用する可能性が高い集団での発生率。
   その利点に対して、その薬剤の既知または潜在的な関連リスクが重篤であるほど、その薬剤の利点がそのリスクを上回ることを保証するためにREMSが必要になる可能性が高くなる。 REMSを必要とするかどうかを決定する際に、FDAは有害事象に関する入手可能な科学的証拠の出所、性質および信頼性、ならびに可逆性、予防可能性、一時性、頻度、重症度、バックグラウンド発生率および発生の可能性を含むリスクの特性を考慮する。
2. 病気または状態に関して薬物の期待される利益特定の病気や状態に関して薬の期待される利益を評価するとき、FDAはその薬の有効性、重篤な病気や状態を治療するかどうか、満たされていない医学的必要性を満たすかどうか、そしてその症状を軽減します。 FDAはまた、新しい剤形が投与の利便性を高め、そして/または処方された治療法の範囲、および新しい製剤また到達メカニズムが以前はその薬物を使用できなかった患者集団に治療を拡張できるかどうかを検討する。しかし、薬の期待される効果は単独では考えらない。 REMSが必要であるかどうかを判断する際に、FDAによる医薬品の利益の評価は、その使用に関連するリスクの考慮に対してバランスをとる。例えば、以前は１日の経口剤形としてしか入手できなかった薬剤が月１回の経口剤形の薬物に変われば、患者にとっての利便性および薬物療法の遵守の点で有意義な利益を提供し得るが、異なる危険性を有し得る。 FDAが、医薬品の利点がそのリスクを上回ることを保証するためにREMSが必要であると判断する可能性が高くなるようなプロファイル（例：新しい製剤に関連した新しいリスク、またはより長い半減期）。
3. 治療すべき病気または状態の深刻さ
   治療される疾患または状態の重症度は、FDAの薬物の有益性に関する総合的な分析の一部です。治療される疾患または状態が深刻であるほど、有益リスクにおける薬物の測定された効果の潜在的な利益は大きくなる。評価。それにもかかわらず、深刻なまたは生命を脅かす疾患または状態を治療することを意図した薬物であっても、関連するリスクの重症度、不可逆性、または持続期間は、REMSに有利になる可能性がある。例えば、無痛性、無症候性、またはゆっくり進行する癌の長期治療に適応とされる薬が、より深刻で致命的な可能性のある心臓不整脈のより直接的なリスクもある場合、FDAはREMSなしで重篤な心不全のリスク；不整脈は癌治療の潜在的な利益を上回る。この例では、ＲＥＭＳは、薬物に関連する有害事象の発生を最小限に抑えるのを助けるために、心臓不整脈の危険性、適切な監視、および管理について処方者を教育することを要求され得る。
4. 薬物が新しい分子であるかどうか
   PHS法第351条（a）に基づいて認可された新規分子実体（NME）27および特定の生物製剤許可申請（BLA）については、薬物に関する入手可能な情報が限られている可能性があり、その結果、承認後の設定で出現する可能性がある関連する薬を使用してのリスクに関する不確実性が大きくなる可能性がある 。 NMEまたはBLAに関する入手可能な安全性情報が重大な危険性を示す場合、重大な危険性の性質（例：有害事象と薬物治療との関連性の強さ、有害事象の発生の可能性）について不確実性があるかもしれない。 またはデータの正確性および/または信頼性）。 薬物の使用に関連するリスクに関する不確実性の性質に応じて、FDAは、薬物の利益がそのリスクを上回ることを確実にするのを助けるためにREMSを要求することがある。
5. 薬物による治療の予想期間または実際の期間
   薬物による治療期間および有害事象の可能性と重症度に対する治療期間の影響も、REMSの必要性に関するFDAの意思決定に影響を与える。薬物による長期治療が重篤な有害事象の可能性を高めると思われる場合、FDAは、治療期間を制限するか、長期治療を受けている患者のモニタリングを確実にするためにREMSを要求することがあり。薬は肝臓毒性に関連する。
   例えば、その薬物が投与直後に発生する重篤な有害事象と関連している場合、関連するリスクの性質に応じて、比較的短期間の治療を伴う薬物についてもREMSが必要となる可能性がある。そのようなＲＥＭＳは、有害事象が適切に管理できるようになる為、モニタリングができる状況において、または例えば提供者が特定のリスク管理訓練を受けた状況においてのみ薬物が投与されることが要求される。同様に、不適切な薬物投与に関連する有害事象の発生を防ぐためにFDAが専門的な訓練が必要であると判断した場合、REMSは1回または2回の投与に限られた薬物についても要求される。場合によっては、薬物による治療が終了した後でも、重大な有害事象が発生することがある。そのような場合、FDAは、治療完了後の一定期間、REMSが患者の適切なモニタリングを確実にするために必要であると決定することがある。
6. 薬物を使用する可能性が高い集団の推定サイズ
   FDAは、医薬品を使用する可能性がある集団の人数を考慮する際に、特に、承認されていない用途にその薬が使用されると予想される患者数とそれらの使用に伴うリスクを考慮する。 場合によっては、FDAは、使用が承認された適応症に限定した医薬品のREMSが適切かどうかを検討することがある。