REPORT ON THE STATE OF PHARMACEUTICAL QUALITY 2018
FDA CDERの内局；OPQ 「CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH
OFFICE OF PHARMACEUTICAL QUALITY」“厚労省の監麻課に相当“が、2019年5月に掲題の報告書を発出した。
その内容は、FDAの登録している製造所の現状、査察の状況、製造所の評価、回収、欠品の状況等を統計解析しています。
- FDAの登録されている製造現場；2018年度末時点で4,676の医薬品製造現場が登録。
内訳は；
４２％；申請が必要でない製品の製造所 （OTC,未承認およびホメオパシー製品）
58％；申請が必要医薬品を製造
さらに、46％の製造所は新薬（NDA）と後発薬（ANDA）の両方を製造
2.登録製造所の国別分類 図2
2018年度の医薬品製造所が最も多い5カ国は、米国、インド、中国、韓国、ドイツ
3登録製造所の動向
2018年にFDAは、実際にアメリカ向けに出荷しているかの観点から、登録を見直している。
FDAは、2018年度に一覧からインド、中国、特に韓国にある多数のサイトを削除しました。これらのサイトは米国市場向けの製品がなく、FDAに登録する必要がないためです。 たとえば、韓国の110のサイト（その国のサイト総数の約50％）は、2018年度中にFDAのlistから削除され、（この多さは）登録およびリストの要件が理解されていないことを示しています。
2018年度にPackaging＆Labelingサイトの登録数が32.8％増加したことから（図3）、特定の業務の外部委託が増加し、サプライチェーンの複雑さが増す可能性があります。
４、製造所の種別
申請が必要ない」サイトの登録数も29.7％増加しました（図4）。これは、製品やサイトが市販前のレビューを受けていないため、これらのサイトの市販後の監視の重要性を強調しています。
5、製造所ごとの承認取得品目
全体の10％程度の数の製造所が、多くの品目の登録を保持している。
6、製造所の評価
2018年度にFDAは1,346件の査察を実施
サイト全体の約29％を査察した。査察の大部分は米国外で行われました（図6）。
FDAは下記の統計分析を実施
- 承認申請が必要かいなか
申請が必要な製品の製造所 平均査察スコア（7.8）
申請が必要なしの製品の製造所平均査察スコア（6.6）
「申請が必要なし」のサイトは、地理的地域に関係なく、一貫して大幅にパフォーマンスが低下していました。
- 査察回数による
最初の査察を受ける製造所 平均査察スコア（6.0）
2つ以上の定期査察を受けた製造所 平均査察スコア（7.6）
最近最初の査察を受けているサイトの多くが、CGMPや米国の規制要件にあまり精通していない可能性がある
- 無菌、非無菌性製造所の評価
非滅菌製造所 平均査察スコア（7.1）
滅菌製造所 平均査察スコア部位（7.2）
2018年度現在欠品している全薬剤の64％が滅菌注射剤であり、このスコアが意味していることと同じか
7.医薬品の品質
医薬品の品質を調べるために、FDAは受け取った製品品質欠陥報告を解析します。業界、ヘルスケア提供者、および消費者からのフィードバック；消費者の苦情、フィールドアラートレポート（FAR）、品質関連のMedWatchレポート、およびバイオテクノロジー製品逸脱レポート（BPDR）を、さらにセンター別リコールやドラッグ欠品について解析した。その数は、2016年度から2018年度までに合計34,000件に及ぶ
治療分類を見ると、免疫学的製品は全申請の1.4％しか占めていませんが、報告されている全品質の欠陥の17％を占めています（図7）。これらの報告の大部分は、製品品質の問題を抱えている2つの製品に関する苦情によるものです。特に、免疫製品を製造している製造現場の平均査察スコアは7.7であり、これはすべての製造現場の2018年度平均とそれほど変わらない。
欠陥レポートの発生率は、ANDA製品とNDA製品の間で統計的に異なりました。 2018年度に少なくとも1つのそのような報告書に挙げられたすべての申請を見ると、NDAはANDA（それぞれ3.4および1.8）と比較して品質関連MedWatch報告（NDAあたり5.8）およびFARS（それぞれNDAあたり4.1）の両方の統計的に高い率を示していた。
8.回収
リコール率は過去5年間で概ね安定しており、事故に特有のものと思われます。最近アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）で特定されたニトロソアミン不純物が、2018年度に心血管系薬剤製品の回収率を高めました。心血管再生関連の回収の58％がARBニトロソアミン不純物に関連しています。 ARBを製造している製造現場の2018年度の全体的な査察スコアは7.4であり、これはすべての製造現場の2018年度の平均とそれほど変わらない。この平均値には、ニトロソアミン不純物のポジティブな発見によって促進されたこれらのサイトのいくつかでの最近の2019年度の査察には含まれていないことに注意してください。
リコールに関与している製造現場の平均検査スコア（5.9）は平均よりもかなり低く、市場での製品品質の保証におけるCGMPの重要性を強調しています。
過去5年間の回収率の41％以上は、これまで再包装業者などの定期的な監視査察の対象となっていなかった製造現場に関連しています。この観察結果は、定期査察の価値と製造現場のリスクと資源配分の継続的な評価の必要性を示しています。過去5年間で、1,002（27％）の回収率は一覧表にない2つの製造現場；交差汚染の問題を抱えていた医薬品原薬の再包装業者と表示の問題を抱えていた二次再包装業者混同に起因しています。
9.欠品
2018年度には、現在欠品している全薬剤の64％が滅菌注射剤であり（図8）、現在欠品している全薬剤の63％がANDA製品です。 製造現場での品質問題は、供給の中断を引き起こす可能性がある1つの要因です。
10.医薬品申請書の品質
全体的な品質状態を示すもう1つの重要な指標は、FDAに送られてくる医薬品申請の品質です。これは、事業全体にわたる企業の品質文化を反映している可能性があります。 FDAは質の悪い申請を拒否するプロセスを持っています。 アクティブステータスを判断するために、2018年度に受信した申請書の提出を調べました。 3年間の本文および添付の申請書の受領状況が確認されました。 登録の拒否（RTF）および授受の拒否（RTR）率は、ANDA、NDA、およびBLAの間で比較されました。 ANDAは、NDA（7％）およびBLA（<1％）に比較して高い拒否率（17％）を持っています。 NDAとANDAの申請プロセスは異なることに注意してください。これはこの分析には含まれていません。 2018年度には、NDAの拒否率が大幅に上昇しました（2017年度の1％から上昇）。 一方、当初のANDAのRTR / RTF率は、2016年の関連ガイダンスの発行以降一般的に減少し、FDAによるアウトリーチを継続しました（図9）。
最後に
11.FDAの品質への取り組み
FDAは、品質に関するトピックについて追加のデータを収集し、製薬業界と連携するように特別に設計されたアクティブプログラムのポートフォリオを持っています。 このポートフォリオに含まれるもの：
- 製造業者による品質メトリクス基準の使用に関する利害関係者からのフィードバックを集める品質メトリクス基準フィードバックプログラム。品質メトリクス基準は製薬業界全体で使用され、製品およびプロセスの品質を監視し、継続的に改善します。 FDAは、医薬品製造の過程で開発および維持されている特定の品質情報の収集を通じて、医薬品の規制監督に対する新しいアプローチを評価するための独自にFDA品質測定プログラムを開発しています。
- FDA品質メトリクスプログラムの開発に携わるFDAスタッフに体験学習の機会を提供するための品質メトリクス実施サイト訪問プログラム。品質メトリクスは、企業の品質文化への取り組みの1つの要素です。このプログラムは、強力な品質メトリックプログラムの実施と管理に関連する利点と課題を説明する機会を関係者に提供します。
- 医薬品の設計および製造への革新的なアプローチの採用を促進するための新技術プログラム。このプログラムを通じて、業界の代表者はFDAと面会して、規制当局への提出書類を提出する前に、潜在的な技術上および規制上の問題について議論することができます。医薬品の設計と製造の革新的な要素を提出に含めるよう、業界からの要求が高まっています。
- 新しい査察プロトコルプロジェクト。標準化された電子査察プロトコルを使用して、より一貫した施設の査察と、より迅速で効率的な査察結果の分析のために、構造化された方法でデータを収集します。プロトコルは施設で観察された質の高い文化に関連した質問を含んでいます。
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