COVID-19の影響を受けた治験結果の対応に関して、ＦＤＡが緊急指針を発出

Statistical Considerations for Clinical Trials During the COVID-19 Public Health Emergency

https://www.fda.gov/media/139145/download

 

ＦＤＡは、アメリカ東部時間6月18日、Statistical Considerations for Clinical Trials During the COVID-19 Public Health Emergencyを発出した。

概要は、COVID-19の影響で、治験が継続できなかった（治験施設の閉鎖）、治験登録者数の変動等の予期できなかった事象が起きている。Protocolに記載がない、緊急事態でのprotocolの修正、結果処理に関して、FDAが、指針を示している。

 

下記に、本指針の治験結果の統計処理の指針の箇所の私訳を参考に掲載します。

 

1. 治験完全性

• 治験参加者の安全を優先する一方で、治験依頼者は、治験の目的を達成する能力に対するCOVID-19の影響に対処することを積極的に計画すること。 プライマリエンドポイントまたは主要なセカンダリエンドポイントの確認を変更するには、通常、プロトコルの修正または調査用デバイスの免除（IDE）の補足が必要です。 プライマリエンドポイントまたは主要なセカンダリエンドポイントの分析に対する変更は、データベースをロックする前、および非盲検中間分析に対する修正の前に、更新された統計分析計画に反映すること。
• COVID-19の影響に対処するために治験の修正を検討する場合、治験依頼者は、治験結果の解釈にバイアスをもたらす可能性のあるデータに基づいて治験の修正を提案しないこと。 一般に、盲検試験では、治療効果の大きさを明らかにする情報または治療群によって提示された情報に基づく修正は、バイアスを導入する可能性があります。 たとえば、前の中間分析からのアーム間の治療の違いに関する知識に基づいて、計画された期間の前に治験を中止すると、ランダムな高治療の見積もりに近い治験を中止することによってバイアスが生じる場合があります。 ヒストグラムとカプラン・マイヤープロットは、治療効果の情報を示唆している可能性があるため、避けること。 ただし、データ監視委員会の使用など、治験の完全性を確保するための適切な安全対策を講じれば、非盲検データに基づいて参加者の安全のために治験を中止することができます。
• COVID-19の影響に対処するために治験に修正を加える際に検討する適切な参加者データには、欠落データ、参加者の治療中止または中断、参加者の治験中止、およびエンドポイントに関する情報を含む、治療群にわたってプールされた要約が含まれます。 治験の修正を検討する際には、サイト閉鎖や治験薬の供給の中断など、個々の参加者に固有ではない情報も適切な場合があります。

B．　 治験の軽減と分析戦略

治験の主要な副次的評価項目の評価に対するCOVID-19の影響に対処するために、FDAは、いくつかの設計および分析戦略について以下の考慮事項を提供します。 COVID-19の影響に適切に対処するには、複数の戦略が必要になる場合があります。 これらの設計および分析戦略は、関連するFDA審査部門と話し合うこと。（1）行動ガイダンスで説明されているように、COVID-19に関連するポストベースラインのイベント（治療の中止、離脱、治験、代替治療またはレスキュー治療の使用、エンドポイント確認の失敗、代替エンドポイント確認方法の使用など）のコンテキストや理由を説明し、参加者レベルで特定の情報を収集することが重要です。 この情報は、潜在的なバイアスに対処するための分析戦略に組み込む場合や、COVID-19の影響に関連する感度分析を実行する場合に役立ちます。

（2）治験の中止と最終分析の実施を検討しているスポンサーの場合、主な考慮事項は、予想よりも少ないサンプルサイズまたはフォローアップ時間の短縮による統計的検出力の損失です。 盲検試験の場合、修正された研究の能力を推定するために盲検力評価を行うことができます。 評価では、治療群全体でプールされた実際のイベント率、または治験の完了した部分から治療群全体で観察された変動性を使用できます。

（3）計画よりも早く治験を中止するか、治験に中間分析を追加すると、統計的推論に影響を与える可能性があります（p値、信頼区間など）。 上記のように、当初計画されていた分析を含む治験への変更は、治療効果に関する情報を明らかにするデータに基づかないこと。

（a）治験に中間分析まえに早期に中止された場合、最初に計画された統計分析を使用することが統計的推論に適している場合があります。 実際の結果は、情報が少ないため（エンドポイントイベントの数が少ないなど）、治験が設計されたものよりも統計的有意性が低いか、信頼区間が広い可能性があります。

（b）治験に中間分析前に終了の場合、中間分析の計画を追加することが可能な場合があります。

（c）暫定分析計画が予定されている治験の場合、計画よりも早く治験を停止するか、中間分析を追加または変更して、タイプ1エラーの制御を維持することができます。

（4）スポンサーは、COVID-19の影響による情報の損失を解決するために、COVID-19の影響が適切に元の計画された登録数を超えた後に、登録数を増やすことを検討できます。 同様に、スポンサーは、イベント駆動型の治験でより多くのイベントを達成するために、フォローアップを延長することを検討できます。 スポンサーは、最初に登録した参加者と追加の参加者の間のベースライン特性とポストベースラインイベント（エンドポイントと有害イベントを含む）の違いを調べる感度分析を実施して、採用場所の変更や採用の時間など、採用の変更の影響を理解すること 。

（5）スポンサーは、エンドポイントの確認が欠落している、またはCOVID-19が原因で治験薬が中断された参加者からのデータの分析方法を検討すること。

（a）COVID-19のためにサイトが一定期間閉鎖された治験の場合、この期間中に欠落しているエンドポイントの確認は、必ずしも治療の割り当てまたは参加者の特性と結果に関連しているとは限りません。この場合、エンドポイントの確認が予定されていた閉鎖されたサイトからすべての参加者を分析から除外しても、結果にバイアスがかかることはありません。ただし、このアプローチを使用する際のバイアスを回避するために、前もって撤退したかどうかに関係なく、確認が予定されていた閉鎖サイトからすべての参加者を削除することが重要です。 COVID-19の影響を受けるエンドポイントの確認は、彼らが治験に残っていた場合。このアプローチでは、参加者の除外は、ベースライン後の参加者情報を使用するのではなく、ランダム化時の情報のみを使用すること。たとえば、影響を受ける可能性のあるすべての参加者は、サイトの場所と、サイトの閉鎖中のエンドポイントの確認に関連付けられているランダム化の日付を通じて識別できます。多数の参加者が影響を受ける場合、この戦略により情報が大幅に失われる可能性があり、代替のエンドポイント確認方法と定義を検討するか（下記の項目（6）を参照）、または治験の登録を増やすことができます（参照）上記の項目（4））統計的検出力を維持します。

（b）同様に、特定の期間の治験サイトの閉鎖が参加者の治験指定の治療に大きな影響を及ぼし、治療効果が観察されない可能性が低い場合、その間に影響を受けた参加者を除外することは合理的かもしれません。その期間。たとえば、最近ランダム化された参加者が、仮説的効果が持続的治療後にのみ発生する治験薬について、治験に指定された治療を長期間受けることができない場合、影響を受ける可能性のあるすべての参加者を分析から除外するのが妥当かもしれません。この場合も、参加者を除外する決定では、ベースライン後の参加者情報（治療時など）を使用するのではなく、ベースライン情報（サイトの場所やランダム化の日など）を使用してください。このような決定は、治療情報を明らかにするデータに基づくべきではなく、FDA審査部門と話し合うこと。 （c）不足している情報に対処する他の確立された方法は、COVID-19関連情報を含む、ベースラインおよびポストベースラインで利用可能な参加者情報を利用することに依存します（上記の項目（1）を参照）。

（6）治験のエンドポイントの定義と確認に対する変更は、治験の完全性に対するCOVID-19の影響に対処するために正当化される可能性があり、関連するFDA審査部門と話し合うこと。 次のような潜在的な修正が含まれます。

（a）パフォーマンスの結果に基づく対面のエンドポイントの確認または面接に基づく臨床医が報告した結果をリモートの確認に置き換えるなど、別の確認方法を使用する（行動ガイダンスの付録の質問Q12を参照）

（b）エンドポイントの確認を実行するため、または以前または後で計画された確認を使用するためのプロトコル定義の時間枠の延長

c）複合エンドポイントの場合、追加の臨床的に関連するコンポーネント、または確認できないコンポーネントの削除を含む

（d）連続測定または順序測定に基づくバイナリエンドポイントの場合、エンドポイントとして連続測定または順序測定を使用する

方法の変更またはタイミングの変更によるエンドポイント定義または確認の変更の影響は、感度分析で注意深く評価すること。 特に、治験群間またはベースライン特性が異なる参加者間の確認の違いを調査すること。 たとえば、感度分析は、エンドポイント確認の方法とタイミングによって層別化すること。

III. Discussion

1. Trial Integrity

• While prioritizing the safety of trial participants, sponsors should also proactively plan to address the impact of COVID-19 on the ability to meet the trial objectives. Modifications to the ascertainment of primary or key secondary endpoints would generally require a protocol amendment or an investigational device exemption (IDE) supplement. Modifications to the analysis of the primary or key secondary endpoints should be reflected in an updated statistical analysis plan before locking the database and before any modifications to unblinded interim analyses.
• When considering modifications to the trial to address the impact of COVID-19, sponsors should not propose any trial modifications based on data that may introduce bias into the interpretation of trial findings. Generally, for a blinded trial, modifications based on information that reveals the magnitude of the treatment effect or information presented by treatment arm have the potential to introduce bias. For example, stopping a trial before its planned duration based on knowledge of a treatment difference between arms from a previous interim analysis may introduce bias by stopping a trial close to a random high treatment estimate. Histograms and Kaplan–Meier plots may suggest treatment effect information and should be avoided. However, with appropriate safeguards for the integrity of the trial, such as the use of a Data Monitoring Committee, a trial may be stopped for the safety of the participants based on unblinded data.
• Appropriate participant data to consider when making modifications to the trial to address the impact of COVID-19 include summaries pooled over treatment arms including information on missing data, participant treatment discontinuation or interuptions, participant trial withdrawal, and endpoints. Information not specific to individual participants, such as information on site closures and disruption of the supply of investigational product, may also be appropriate to use when considering modifications to the trial.

1. Trial Mitigation and Analysis Strategies

To address the impact of COVID-19 on evaluating the primary and key secondary endpoints of the trial, FDA provides considerations below for several design and analysis strategies. Multiple strategies may be needed to address the impact of COVID-19 adequately. These design and analysis strategies should be discussed with the relevant FDA review division.

(1) As discussed in the Conduct Guidance, it is important to capture specific information at the participant level, describing the context and/or reasons for post-baseline events as they relate to COVID-19, such as discontinuation of treatment, withdrawal from the trial, use of alternative or rescue treatments, missed endpoint ascertainment, and the use of alternative endpoint ascertainment methods. This information may be useful for incorporating into analysis strategies to address potential biases or for performing sensitivity analyses related to the impact of COVID-19.

(2) For sponsors considering stopping a trial and conducting a final analysis, a major consideration is the loss of statistical power from a smaller sample size or less follow-up time than was anticipated. For a blinded trial, a blinded power assessment could be conducted to estimate the power of the modified study. The assessment could use the actual event rates pooled over treatment arms or the observed variability pooled over treatment arms in the completed portion of the trial.

(3) Stopping a trial earlier than planned or adding interim analyses to the trial may impact the statistical inference (e.g., p-values, confidence intervals). As stated above, any modification to the trial, including the original planned analyses, should not be based on data that reveal information on the treatment effect.

(a) If a trial had no previous interim analyses and is stopped early, then using the originally planned statistical analysis may be appropriate for the statistical inference. The actual results may be less statistically significant or have a wider confidence interval than the trial was designed for because of reduced information (e.g., fewer endpoint events).

(b) If a trial had no previous interim analyses, it may be possible to add a plan for interim analyses.

(c) For a trial with a prospectively specified interim analysis plan, it may be possible to stop the trial earlier than planned or to add or modify an interim analysis and still maintain control over Type 1 error.

(4) A sponsor can consider increasing enrollment after the impact of COVID-19 has passed, as appropriate, over the originally planned enrollment to overcome the loss of information from the impact of COVID-19. Similarity, a sponsor can consider extending follow-up to attain more events in an event driven trial. Sponsors should conduct sensitivity analyses examining differences in baseline characteristics and post-baseline events (including endpoints and adverse events) between the originally enrolled participants and the additional participants to understand the impact of the change in recruitment, including changes to recruitment locations and time of recruitment.

(5) Sponsors should consider how to approach the analysis of data from participants who are missing endpoint ascertainment or the investigational product was interrupted because of COVID-19.

(a) For a trial with sites closed for a period of time because of COVID-19, the missing endpoint ascertainments during this period may not necessarily be related to the treatment assignment or participant characteristics and outcomes. In this case, removing all participants from closed sites who were scheduled for an endpoint ascertainment from the analysis should not bias the findings. However, to avoid bias when using this approach, it is important to remove all the participants from the closed sites who were scheduled for the ascertainment, regardless of whether they had previously withdrawn—e.g., one should not impute values for those who would have had the endpoint ascertainment impacted by COVID-19 had they remained in the trial. For this approach, the exclusion of participants should not use post-baseline participant information but instead use only information at randomization. For example, all potentially impacted participants may be identified through the site location and randomization dates that are associated with endpoint ascertainment during the closure of the site. If a significant number of participants are affected, this strategy may result in a significant loss of information, and alternative endpoint ascertainment methods and definitions can be considered (see item (6) below) or the enrollment for the trial can potentially be increased (see item (4) above) to maintain statistical power.

(b) Similarly, if the closure of a site for a certain period of time greatly impacts trial-specified treatment for participants such that it is unlikely that any treatment effect can be observed, then it may be reasonable to exclude participants who were impacted during that period of time. For example, if recently randomized participants are not able to obtain trial-specified treatment for an extended period of time for an investigational product whose hypothesized effect occurs only after sustained treatment, it may be reasonable to exclude from the analysis all participants potentially impacted. Again, the decision to exclude participants should not use post-baseline participant information (e.g., on-treatment time), but instead use baseline information (e.g., site location and randomization date). Such decisions should not be based on data that reveal treatment information and should be discussed with the FDA review division.

(c) Other well-established methods for addressing missing information rely on leveraging available participant information at baseline and post-baseline, including COVID-19-related information (see item (1) above).

(6) Modifications to the definition and ascertainment of trial endpoints may be warranted to address the impact of COVID-19 on trial integrity and should be discussed with the relevant FDA review division. Some potential modifications include the following:

(a) Using alternative ascertainment methods, such as replacing in-person endpoint ascertainment based on performance outcomes or interview-based clinician-reported outcomes with remote ascertainment (see question Q12 in the Appendix of the Conduct Guidance)

(b) Extending the protocol-defined window of time for performing the endpoint　 ascertainment or using an earlier or later planned ascertainment

(c) For a composite endpoint, including additional and clinically relevant components or removing components that cannot be ascertained

(d) For a binary endpoint that is based on a continuous or ordinal measurement, using the continuous or ordinal measurement as the endpoint

The impact of any change in endpoint definition or ascertainment, either through a change in methods or a change in timing, should be carefully evaluated in sensitivity analyses. In particular, any differences in the ascertainment between trial arms or among participants with different baseline characteristics should be explored. For example, sensitivity analyses should stratify by the method and timing of the endpoint ascertainment.