治験のmonitaring guideのQ&A(draft)の発出 FDA

FDAは、治験時のリスクに基づくモニターのguidelineへのQ&Aを発出

FDAは、2013年に発出した治験に関するguide；RBMへの“Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations　Q&A(draft)”を2019年3月に発出した。https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-gen/documents/document/ucm633316.pdf

Guide：RBMは、治験を行う医薬品、device等すべてを対象として、治験実施者が治験対象者の福祉、安全性を確実にするため、治験時のモニターを適時に行うことを求めている。このQ&Aは、2013年の発出後の関連文書としての発出である。

この中では、治験を行う際、事前にリスクassessment、リスクの特定・緩和策を講じて治験に望み、特定されたリスク(潜在を含む)を、モニターすること。適時にモニタリングを照査・見直し、異常・逸脱が起きないようにCAPAすることを求めている。そのための具体的な手順・恋鵜目をこのQ&Aは解説している。

略語
RBM；　A Risk-Based Approach to Monitoring (August 2013)
https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-gen/documents/document/ucm269919.pdf

 

A,　モニタリングへの手順

Q1。リスク評価の目的は何ですか？また、スポンサーはリスクを評価するための方法論および活動を文書化するべきですか？

RBMのガイダンスにしたがって、スポンサーは、被験者の保護と調査の完全性に必要なこれらの重要なデータとプロセスに関するリスクアセスメントを見極めて、実行すること。リスクアセスメントは、重要なデータの収集または重要なプロセスのパフォーマンスに影響を与える可能性のあるリスクの性質、発生源、検出の可能性、および潜在的な原因を特定して、（リスクの）理解するのに役立つ。リスクアセスメントはモニタリング計画の立案を通知し、臨床試験全体にわたって（例えば、プロトコル設計または実施を変更することによって）または製品の開発プログラム全体にわたってリスクを管理の支援すること可能。したがって、スポンサーは、リスクアセスメントに用いた方法論、リスクアセスメントからの結論、および抽出されたリスクの管理に関する決定を下すためにアセスメントがどのように使用されたかを含め、リスクアセスメントを文書化すること。そのような文書はレビューに利用可能。モニタリング計画には、特定されたリスクと、モニタリング方法がそれらのリスクにどのように対処するかに関する情報を含めること。モニタリング計画にこれらの要素を含めることは、識別されたリスクとそれらがどのようにモニタリング、管理、および緩和されるかについての明確な説明を提供することによって、計画の有用性を高める。

Q2。 スポンサーは、重要かつ発生する可能性が高いリスクのみをモニターする必要がありますか？

リスクベースのモニタリングアプローチでは、治験依頼者の保護やデータの完全性に対するリスクを含む、調査の質に対する重要かつ可能性のあるリスクの予防または緩和にスポンサーによるモニター活動を集中させること。 スポンサーはまた、発生する可能性は低いが調査の質に大きな影響を与える可能性があるリスクのモニターを検討する必要がある。 スポンサーは、特定されたリスクに対処するのに最適なモニタリングの種類と真度を決定する必要がある。 さらに、モニタリング計画では、調査の実施中に特定される可能性がある追加の問題やリスクに基づいてモニタリング活動を発展させること。

Q3。モニタリング活動のタイミング、種類、頻度、範囲を決定する際にスポンサーはどのような要素を考慮すべきですか？

RBMガイダンスで詳細に説明されているように、スポンサーが検討すべき要素には以下のものがある。

• 研究デザインの複雑さ
• 試験エンドポイントのタイプ
• 治験集団の臨床の複雑性（例えば、重度の疾病、複数の合併症がある、またはより脆弱であり、適切な予防策が講じられていることを確認するためにはより徹底的なモニターおよび現場モニター訪問の検討が必要な集団）医療行為の基準に差がある、または発展途中の臨床試験インフラストラクチャがある可能性がある臨床研究者（CI）サイトの地理的位置
• CIおよびCIとのスポンサーの相対的な経験
• 利用される電子データ取得
• 治験薬の相対的安全性
• 試験の段階（試験の進行状況）
• データ量

FDAはまた、スポンサーが以下の追加要因を検討することを推奨。

• CIサイトでの作業負荷
• CIサイトまたはモニタースタッフ間の人事異動

  – ワークロードと同様に、上位人の異動により、調査の実施およびスポンサーのモニターが意図せずに中断される可能性がある。

• 被験者が診察される場所、および調査手順を完了するために被験者が複数の場所で診察されるかどうか（例：イメージングセンター、地元の診療所、または被験者の自宅でのデータ収集）

  – モニタリング計画を設計する際、スポンサーは、スポンサーのモニター活動が実施される場所と比較して、調査のどこでどのようにデータを収集するのかを考慮に入れるべきである（例えば、適切な管理、指示、トレーニングツールの確認）。適所にあります）。

• 早期モニタリング訪問またはその他の早期モニタリング活動の恩恵

  – 早期モニタリング訪問をスケジュールすること（たとえば、最初の試験被験者が調査に参加した直後など）、または他の早期モニタリング活動（たとえば、リモートプロセスを通じて）を実施することによって、スポンサーは調査の早期確保を支援が可能。その手順はCIサイトで正しく実行される。あるいは、早期のモニタリングで問題が特定された場合は、是正措置をより早く実施することができる。

• 研究コーディネーターの経験と資格

  – 調査コーディネーターは、調査サイトでの調査の実施の質を確保する上で重要な役割を果す（例えば、調査コーディネーターは、多くの場合、被験者を募集し、試験データを収集して評価し、試験記録を維持します）

  治験薬の安全性プロファイル
  – モニタリング計画を作成するとき、スポンサーは、製品およびクラスについて入手可能なヒトおよび非臨床的安全性情報、ならびに作用メカニズムを含む既知の安全性プロファイルを考慮すること。

  収集するデータの特性
  – モニタリング計画を作成する際に、スポンサーは収集されたデータの量と複雑さを考慮する必要こと。

Q4。 中央モニターを含むリスクベースのモニターアプローチは、データの欠落、プロトコル違反、またはプロトコル逸脱を最小限に抑えるためにどのように役立ちますか？

不適切な治験行為や治験計画の順守が不完全なデータ収集の原因となる、また、影響している場合がある。 したがって、重要な調査実績をCIサイト間でリアルタイムに確認することで、スポンサーは、臨床調査期間の残余期間に起こるかもしれないデータの欠落、プロトコル違反、またはプロトコル逸脱の原因を特定し、これらが発生する可能性を最小限に抑えるための修正措置を取ることがかのうとなる。

Q5。リスクベースのモニタリングアプローチには、適切な盲検化を確実に維持するためのプロセスを含めるべきでしょうか？

はい。 RBMガイダンスで特定されているように、介入や結果評価に盲検化が使用される調査では、調査盲検を維持することを保証することは、スポンサーがリスクアセスメントで考慮すべき重要なプロセス！　可能であれば、リスクアセスメント中に特定された盲検の維持に対するリスクは　調査開始前に軽減する必要がある。さらに、意図しない処置の割り当て解除をもたらす可能性がある調査実施中の逸脱を特定し追跡することは、適切な盲検化がCIサイトおよびスポンサーによって維持されることを確実にするためのモニタリング計画の一部として考慮されるべき。例えば、サイトスタッフメンバーがテスト項目を管理するために盲目でないことでの盲検調査では、残りのサイトスタッフとスポンサーのために盲検を維持するためのサイトプロセスがモニターされるべき。FDAは、DMC憲章に記載されているように、データモニター委員会（DMC）が非拘束データにアクセスできることを認識している。 （DMCに関する追加情報については、治験依頼者のためのガイダンスを参照のこと。治験データモニタリング委員会の設立および運営（2006年3月）

 

Bモニタリング計画

Q6。モニタリング計画にスポンサーはどのような要素を含めるべきですか？

以下の要素（RBMガイダンスのセクションIV.Dで詳細に説明されています）は、モニタリング計画を策定する際にスポンサーを支援するためにここに要約する。

• 研究の概要
• 研究目的
• 重要なデータと研究手順の特定
• モニタリングによって対処される試験特有のリスク
• モニタリング方法およびモニタリング方法の使用の理論的根拠
• モニタリング活動のタイミング、種類、頻度、および範囲を決定するための基準
• 使用される各モニタリング方法に必要な特定の活動
• モニタリング活動の変化を引き起こす可能性のあるイベントまたは結果の定義（たとえば、モニタリング活動の変化を引き起こす可能性のあるイベントとしてプロトコルよりの逸脱をモニターする方法）
• 発生した場合、試験の完全性に影響を与える可能性のあるプロトコルの逸脱や失敗、およびそれらの記録、追跡、報告方法の特定
• モニタリング活動の文書化のためのフォーマット、内容、タイミング、およびアーカイブ要件
• 定期的なモニタリング結果を適切な関係者に伝達するためのプロセス
• 重要なモニタリング問題を適切な関係者に遅延なく報告するためのプロセス
• 研究管理や他の利害関係者からモニターへの適切なコミュニケーションのためのプロセス
• モニタリングによって特定された未解決または重大な問題に対処するためのプロセス
• 重要な逸脱が発見された場合に根本原因分析を確実に実施し、是正措置および予防措置を実施するためのプロセス
• 臨床調査に適用可能なその他の品質管理慣行（たとえば、不適合に関する適切な措置について説明している他の文書の参照）
• モニタリング活動を実施する人員の訓練
• モニタリング活動の計画的監査
• モニタリング計画を更新するためのプロセス

さらにFDAは、モニタリング計画には、治験依頼者が臨床試験に影響を及ぼす可能性があるリスクにどのように対処するつもりであるかを説明するのに役立つ以下の項目も含めることを推奨。

• 該当する場合、調査デザインおよび盲検化および無作為化手順の説明
• 無作為化がモニタリングによって対処されるべきリスクが特定されている場合、無作為化がプロトコルおよび治験計画に従って実施されていることを確認するためのプロセス
• サンプリング計画が全体的な情報の代表例をどのように提供するか、およびサンプリング計画の実施方法の根拠を含む、モニターされる特定の記録およびデータを識別するために使用されるサンプリング計画
• 問題がエスカレーションの引き金になる可能性があるモニタリングを通じて特定された重要な問題の種類の説明
• あるサイトで特定された問題が他のCIサイトにも存在するかどうかを判断するためのアプローチとこれらの問題を修正するためのアプローチ

モニタリング計画では、これらの各項目について十分に詳しく説明する必要があります。適切な場合は、スポンサーも関連文書を参照する必要があります。治験依頼者は、治験対象の権利、安全性、および福祉、ならびに治験の安全性および有効性の評価項目などの臨床データの収集または分析を含む、治験の質に悪影響を及ぼす最大のリスクを強調するモニタリング計画を策定するよう奨励される。

 

C　モニタリングの結果のフォローと伝達

Q7。そのような問題の伝達を含め、モニタリングを通じて特定された重要な問題についてスポンサーはどのようにフォローアップすべきですか？
モニタリングを通じて特定された重大な問題（例えば、プロトコルへの重大な不遵守）は、モニタリング計画に記載されているように適切なレベル（例えば、スポンサー、CIサイト）で適切に徹底的に評価されるべき。適切なCAPAを講じる必要。治験計画からの逸脱は、必要に応じて文書化し、追跡し、調査を拡大する必要があります。調査対象者の権利、安全性、厚生、データの完全性などの調査の質が維持されるように、関連する体系的な問題を迅速に特定して解決することが必要。
すべてではないが、必要とされるCAPAの例にはCIと現場スタッフを再訓練することを含む。プロトコルの修正を通じてプロトコル要件を明確にする。またはインフォームドコンセントの文書または手順の改訂
モニタリングを通じて特定された重要な問題と取られるべき行動は文書化され、適切な関係者に伝達されるべきであり、それには以下のものが含まれるがこれらに限定されない：

（1）スポンサー管理、

（2）スポンサーチーム、

（3）CIサイト、

（4）機関審査委員会、

（5）他の関連当事者（例えば、DMCおよび関連の委託研究機関）、および

（6）FDA。
（スポンサーがフォローアップおよび重要な問題の伝達に関するモニタリング計画に含めるべき要素の説明については、Q6を参照。）

 

Q8。どのようにして中央モニター活動とこれらの活動の結果を文書化し、調査に携わった人々と共有すべきか？

RBMガイダンスに記載されているように、モニタリング活動の文書化は、一般に以下を含む。

（1）活動の日付。

（2）活動を実施し参加している個々

（3）レビューされたデータまたは活動の要約。

（4）不適合、不適合の可能性、データの不規則性、またはその他の欠陥の特定された事項の説明

（5）取られた、取られる、または推奨される行動の詳細（詳細はRBMガイダンスのセクションVを参照）。そのような文書は中央モニター活動の結果をそれらの活動を記述するモニター計画の遵守の検証を可能にするために十分詳細に含むべきである。

中央モニター活動の報告は、調査と現場モニターを担当するスポンサースタッフを含む適切な管理者に、レビューとフォローアップのためにタイムリーに提供されるべきです。さらに、スポンサーは、CIの活動に関連する集中モニター活動からのモニター結果についてCIに知らせるべきです。