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　FDA　News Release　（2019）Laboratoires Clarins

2019年5月24日 / 最終更新日時 : 2019年5月24日古澤久仁彦 FDA

　FDA　News Release　（2019）Laboratoires Clarins

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	FRANCE	分類	医薬品

FDAは、September 17 to 21, 2018にLaboratoires Clarinsを査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2019年5月18日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：Laboratoires Clarins.

住所；5 rue Ampére　95300 Pontoise　France

HP: http://www.groupeclarins.com/en/innovation/science-and-performance/clarins-laboratories

査察対象：製剤品

WLの内容；製造、包装、保管はGMPに適合していない、OOS、プロセス管理、洗浄バリデーション管理の不備。

主な指摘事項；

1. ｛OOS”の調査不備｝バッチが既に出荷されているかどうかにかかわらず、貴社は、バッチまたはそのコンポーネントの規格に適合に関しての逸脱・異常・不適合について完全に調査しませんでした。（21 CFR 211.192）
  
  （b）（4）医薬品について、アッセイなどの重要な製品特異性について規格外（OOS）のテスト結果について十分な調査を怠った。 OOSの結果を調査しても根本原因は特定されず、再発を防ぐための効果的な是正措置および予防措置（CAPA）が行われなかった。さらに、テスト結果の失敗を無効にするための理論的根拠には、実質的な科学的評価がありませんでした。あなたの回答では、あなたはあなたのOOS、逸脱、苦情、そしてCAPA管理システムの見直しと改善を約束しました。また、OOSの結果が消費者の安全に与える影響についても評価し、影響はないと結論付けました。ただし、OOS結果の根本原因と失敗の範囲の適切な評価を含めて、これらに限定されない、が、包括的な調査を提供ができなかったため、あなたの回答は不十分でした。

｛プロセス管理｝あなたの会社は、あなたの会社が製造する医薬品が保持しているべきもしくは保持していることが示された確認、力価、品質、純度をもっていることを保証するように設計された製造管理ならびに製造の手順を適切に文書化することができていなかった。21 CFR 211.100(a)

あなたはプロセスをバリデーションができていなかった、あなたの（b）（4）医薬品を製造するのに使用される装置の適格性評価を怠った。具体的には、プロセス適格性確認試験を実施していません。また、安定した製造業務と一定した医薬品品質を確保するためにプロセス管理を監視するための厳格な継続的プログラムもありませんでした。あなたの応答では、新薬製品のための改良されたプロセスバリデーションプログラムを実施すること、既存の製品の製造プロセスを評価すること、そしてあなたの現在および将来の製造装置の適格性評価することにコミットしました。しかし、あなたはあなたの製造装置がその意図された用途に適していること、そしてあなたの製造工程は再現性があり、そして全ての規定された品質特性を満たすことができるという保証を提供することを怠った。

｛洗浄の不備｝あなたの会社は、公式・規定された医薬品の安全性、確認試験、力価、品質、純度に影響を与える誤動作や汚染を防ぐために、適切な間隔で機器の性質上、薬品の性質に応じて洗浄、維持、そして殺菌を怠った。（21 CFR 211.67（a））。

あなたは自分の（b）（4）医薬品を製造するために使用する機器から汚染物質を除去する洗浄および殺菌の手順が適切であることを実証することを怠った。あなたの洗浄と殺菌プロセスの妥当性の判断は、汚染物質の検出は表面の目視検査に限られています。あなたの回答では、あなたはあなたのクリーニングバリデーション戦略の概要と完了までの時間軸を提出してします。しかし、あなたは自分の計画の詳細とあなたのアプローチの理論的根拠を提供しなかったので、あなたの対応は不適切でした。さらに、製造作業の間に装置の製品表面から汚染物質の再現性がある条件で除去、洗浄および殺菌の手順が十分であることを保証するためのデータは提供しませんでした。

FDAからの要求；

OOS結果

失敗、OOS、OOT、またはその他の予期しない結果およびあなたの調査の文書化の取り扱いに関する情報は、FDA　guidelineを参照

プロセス管理

あなたの会社には、安定した製造業務と一定な医薬品品質を維持するためのプロセス管理を監視するための継続的なプログラムが欠けています。FDA　guidelineを参照

コンサルタントの起用

GMP上の違反の性質と的確に応答できなかったことから、GMPの規定に合うよう貴社を指導するコンサルタントの起用を勧めます。

FDAの対応

改善がFDAに認められるまで、新規申請は承認されない

日本の海外製造所登録；

Laboratoires Clarins

業者コード（法人部分）	業者コード（事業所部分）	認定・登録番号
251885	001	DG21000019

詳細は、FDA　のURLを参照願います。

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/laboratoires-clarins-568157-04232019

　FDA　News Release　（2018-14）　

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	Australia	分類	API、製剤

FDAは、2017年１２月4～8日にIDT Australiaを査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2018年5月23日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：IDT Australia

住所；45 Wadhurst Drive　Boronia, Victoria, 3155　Australia　

HP: http://en.idtaus.com.au/

査察対象：AOI　ならびに　製剤品

WLの内容；製造、包装、保管はGMPに適合していない、OOS、dataの完全性、微生物試験の不備。

主な指摘事項；

API製造

｛OOSの調査不備｝　規格外の結果（OOS）を適切に調査し、適切な是正措置を講じていない。

貴社は、2015年10月23日に「A」バッチXXXでアッセイの不適で、不適合判定した。同日に調査を開始し、2016年3月20日に数ヶ月後に調査を終了しました。

貴社は、2016年3月の（b）（4）からの（b）（4）の不適の根本原因を特定しました。

2017年12月のFDA査察の結果不適後2年以上経過した時点、貴社が特定した根本的な原因に対処するための是正措置は実施されていませんでした。

その間、品質部門は少なくとも（b）（4）バッチの完成品（b）（4）APIをリリースしました

｛逸脱処理、CAPAの不備｝貴社の品質ユニットが、重大な逸脱が調査され、解決されていることを確認することができません。

貴社の品質部門は、　微生物規格（b）（4）CFU / g以上の総好気性微生物を検出したにもかかわらず、2015年4月30日に（b）（4）バッチ（b）（4）を出荷判定しました。規格は（b）（4）CFU / g以下であった。貴社は、（b）（4）のこのバッチを、米国の患者（b）（4）を治療するための無菌医薬品を製造する会社に販売しました。貴社は2015年4月15日に不適合結果を確認すると、規格外（OOS）の調査が開始されました。 2015年4月24日に調査を終了したとき、貴社は、適切な証拠がないにもかかわらず、バイオハザードのキャビネットが汚染の可能性があると判断し、バッチを出荷しました。

医薬品違反

｛試験手順が保証されていない、遵守されていない｝貴社は、適切な組織単位によってdraftが作成され、品質管理ユニットによってレビューされ承認される変更管理を含めて、必要な品質試験室管理方式を確立し、それに従がうことを怠った。（21 CFR 211.160（b））

貴社は、CFUの実際の数が数えきれないほど多くの場合、（b）（4）の試験に使用された微生物（b）（4）システムでの微生物検査結果を “> 80 CFU”として複数報告しました。これらの結果の数日後、新しいサンプルを再サンプリングし希釈して、コロニーを数えました。希釈したサンプルが規格範囲内にある場合、元の結果は棄却されます。貴社の（b）（4）検体採取方法と検定方法では、微生物の結果が不適合を覆い隠してしまう可能性、試験（b）（4）システムが（b）（4）に適していない可能性があります。

｛データの完全性不備とdataの隠蔽｝貴社は、確立された規格と標準の遵守を保証するのに必要なすべてのテストから得られた完全なデータを検査記録に含めることを怠った。（21 CFR 211.194（a））。

貴社の品質試験室記録を照査した結果、貴社が複数の機会に不適合の試験結果を報告しなかったことが明らかになりました。

分析試験

2016年3月の（b）（4）のバッチ（b）（4）のテスト中、3回の連続して確認試験の失敗が発生しました。 4番目のテストは合格し、この合格した結果が報告されました。照査のために品質部門に提出されたデータパッケージには　これらの3つの不適合試験結果は含まれていないか、この製品の提出された申請書類に含まれていません。貴社は不適合結果を調査しなかった。照査の時点では、分析者が不適結果を照査のために品質部門に報告していないことに気付かなかった。

微生物検査

貴社の洗浄水の微生物検査中、11月23日、11月24日、および2017年12月1日に採取されたサンプルの結果は、（b）（4）プレートを破棄する前に報告されませんでした。貴社は培養器が温度マッピング結果が不適であったためにプレートを破棄したと述べました。失敗した温度マッピング結果の調査では、プレートの結果は合格だが、個々のプレートの数は記録されていないことが示されています。

｛データの完全性不備｝貴社は、すべての成分、医薬品容器、密閉材料、工程中の材料、包装材料、ラベル、医薬品を承認または拒否する責任と権限を持つ、また製造記録を照査してエラーが発生していないこと、またはエラーが発生した場合は、完全に調査されたことを保証するための権限を持った適切な品質管理部門の設置を怠った。（21 CFR 211.22（a））。

貴社の品質部門は、貴社の（b）（4）製品の出荷判定および安定性に関する高速液体クロマトグラフィー（HPLC）アッセイデータを照査していなかった。

HPLCの電子データを照査していると、少なくとも100回の「テスト」注入が行われていることを発見しました。貴社の分析手順と方法では、「テスト」注射については言及していません。品質試験室の監督者は、承認のためにデータパッケージを提出する前に、これらの注入をレビューしていません。注入ごとに、品質試験室の監督者と品質部門が分析者によって作成・提出されたクロマトグラムのみをレビューすることを、FDA　査察官に通知しました。貴社の分析者は「テスト」注入のクロマトグラフ結果を印刷しなかったので、品質試験室監督者も品質管理者もこれらのテスト注入をレビューしませんでした。貴社の手順では、その正確性または完全性を保証するために、品質試験室監督者または品質部門のいずれかが基礎となる電子記録またはデータを照査することを要求していなかった。したがって、品質部門は、バッチ判定に不完全なデータを用いていました。貴社の品質部門は、医薬品の品質を評価するための手順の妥当性を保証できませんでした。

FDAの対応

改善がFDAに認められるまで、新規申請は承認されない

日本の海外製造所登録；