生物製剤の申請時のDMFの参照に関して、規則の修正

生物製剤の申請（BSL）、治験申請（IND）で、不明瞭であった原薬、中間体ならびに医薬品のDMFの参照を明文化することを提案して、パブコメの募集を開始した。

期限は8月27日まで

修正時期；2020年3月23日のPHS法修正まで

Biologics License Applications and Master Files

https://www.federalregister.gov/documents/2019/06/28/2019-13753/biologics-license-applications-and-master-files?utm_campaign=SBIA%3A%20FDA%20Releases%20a%20Proposed%20Rule%20on%20Biologics%20License%20Applications%20and%20Master%20Files&utm_medium=email&utm_source=Eloqua

 

FDAは、2009年発出の生物製剤価格競争革新法（BPCI法）のセクション7002（e）の特定の面を実行するために、その規制の修正を提案。 提案する修正は、

 提案された規則の修正は、PHS法の第351条に基づいて提出された生物製剤の申請においてDMFを参照使用に関するFDAの長年の慣例を反映するために規則を更新する。

 

骨子；

１、生物製剤のIND、BLA申請文書には、原薬、原薬中間体、または医薬品のタイプII DMFを参照しての申請は受け入れられない、

 

ガイド案「2009年の生物製剤価格競争および革新法の「ライセンスと見なされる」条項の解釈」（2016年3月14日の81 FR 13373を参照）　の脚注12は、BLAを提出しようとしている候補タンパク質製剤のスポンサーにとって、原薬、原薬中間体、または医薬品のためのタイプII DMFはBLA の申請には認められない、その理由は　BLA の申請者が生物製剤の製造工程についての知識と管理能を持つことことが期待されるからである。

 

b.  FDAは現在、生物製剤のBLAに関して、DMFに記載の原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照して申請することを認めていない。 BLAでのDMFの使用に対するFDAのアプローチは、FD＆C法の下での申請でのDMFの使用のアプローチとほぼ同じですが、大きな違いがあります。FDAは、科学的な問題として、申請者がDMFを参照して取り込むのではなく、原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報をBLAに直接提出することを期待しています。 過去の置いては、DMFを参照したBLA”みなしBLC”が、従来の慣習で認められた、例外があった。

 

２、但し、FDAが、限られた状況において、タイプII DMFを参照することを認めた承認の保有者が、申請が 2020年3月23日のPHS法に基づくライセンス承認された後もDMFを参照し続けることを認めることを改訂案に明記する。

PHS法[10]このような承認済み申請は、この文書では「みなしBLA」と呼ばれています。

生物製剤のBLAおよびINDには、生物製剤の原薬、原薬中間体、または医薬品情報を除き、DMF内の情報を参照できるという長年行ってきた一般的な手順を合法化しています。

 

3、「生物製剤」とは、現在、PHS法の「ウイルス、治療用血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分または誘導体、アレルゲン性産物、タンパク質（化学合成ポリペプチドを除く）、または類似製品」を指す。

タンパク質が加えられた

 

詳細は、私訳を参照願います；

1. Executive Summary
2. Purpose of the Proposed Rule

FDAは、2009年の生物製剤価格競争革新法（BPCI法）のセクション7002（e）の特定の面を実行するために、その規制を修正することを提案しています。 提案する規則は、その適用がPHS法に基づく許可であると見なされる且つPHS法第351条（42 USC 262）へ規制が移行した場合欠品を防ぐため、FD&C法の第505条（21 USC 355）にもとづいて承認された生物製剤に関して不要な混乱を回避が必要です。  提案された規則はまた、PHS法の第351条に基づいて提出された生物製剤の申請においてDMFを参照使用に関するFDAの長年の慣例を反映するために規則を更新するでしょう。

1. Summary of the Major Provisions of the Proposed Rule

FDAは、生物製剤のDMFの参照に関する規制を修正することを提案しています。提案される規則は、2020年3月以降PHS法に生物製剤としてNDAで承認されたのち特定の生物製剤、継続して原薬、原薬中間体、または医薬品（DS / DSI、DP）に関するDMFの情報を参照することを許可します。提案された規則はまた、PHS法に基づく生物製剤承認申請（BLA）にある生物製剤についてのFDAの既存の慣習を成文化することになります。原薬、原薬中間体、または医薬品に関するDMFの情報を除き、DMFを参照する場合があります。さらに、この規則は、生物製剤の治験用新薬申請（IND）に、原薬に含まれる原薬、原薬中間体、および原薬情報を参照することができるというFDAの慣習・慣例を体系化したものです。

1. Legal Authority

FDAは、BPCI法のセクション7002（e）を実行するために、その規制を一部修正することを提案しています。この規則に対するFDAの権限は、PHS法（42 USC 262および264）の生物製剤規定、および第701条（21 USC　 371）を含む医薬品に適用されるFD&C法（21 USC 321以下）の規定にも由来します。; FD&C法の規定は、PHS法のセクション351（j）に基づく生物製剤に適用されます。

1. Costs and Benefits

D.費用とメリット

FDAは、影響を受ける事業体が規則を読み理解するために最小限の費用しかかからないと予想しています。移管される製品が既存のDMFに含まれている情報を参照し続けることを可能にすることによって、FDAは潜在的な新たな規制上の負担を課すことがなくなります。FDAは、7％で10年以上にわたり、提案された規則により、初期の見積もりで250万ドルながら、30万ドルから460万ドルの純コスト削減を生み出すと予測しています。

3％の割率で10年以上にわたって提案された規則は、初期の見積もりで260万ドルながら、30万ドルから480万ドルの範囲の年間純費用の節約を生み出すであろう。

 

III. Background

1. Introduction

この規則案は、最終決定時に、PHS法に基づく規制の対象となる生物学的医薬品の申請におけるDMFの使用に関するFDA規制を修正することになります。 BPCI法の第7002（b）（1）条は、PHS法第351（i）条を「タンパク質（化学合成されたポリペプチドを除く）」を含むように「生物製剤」の定義を一部修正するために修正した。 [1] FD&C法第505条に基づきNDAで承認された多くの製品は、改訂された生物製剤の定義を満たしています。また、BPCI法のセクション7002（e）（4）では、2020年3月23日に、FD＆C法のセクション505に基づいて承認された生物製剤の申請は、 PHS法第351条。この規則は、DMFの使用に関するBPCI法の「ライセンスと見なされる」条項のFDAによる解釈を実施しています[2]。さらに、この規則は、生物製剤の申請書で参照されているDMFの使用に関する現在のFDAの慣例を体系化しています。

1. FDA’s Current Regulatory Framework

1. DMFとは

DMFとは、1つまたは複数のヒト用医薬品の製造、プロセス、包装、または保管に使用される施設、プロセス、または物質に関する詳細な機密情報をFDAに提供するために使用される提出文書です。DMFに含まれる情報は、申請者またはスポンサーによるFDAへの提出をサポートするために使用することができます。DMFの所有者は、DMFに含まれる情報（企業秘密またはその他の機密コマーシャルを含む可能性がある）を開示する必要なしに、1人以上の申請者またはスポンサーにDMFに含まれる情報を参照によって組み込むことを許可できます。 [3 4]DMFの提出は、DMF所有者の裁量に任されています。通常、FDAはDMFへの提出情報を独自にレビューも承認もしていません。代わりに、FDAは、そのDMFに含まれる情報を参照することで医薬品の申請に記述の項目を、審査します。

a。DMF。

いくつかのDMFには、医薬品の用途に関連する情報が含まれています。 FD&C法の第505条に基づいて規制されている製品については、FDAはその薬物規制（§314.420（a）（21 CFR 314.420（a）））で「医薬品DMF」（DMF）という用語を定義しています。DMFの所有者がその承認を認める場合は、治験新薬の申請またはNDA、ANDA、補正、または補足は、申請を裏付けるために任意の医薬品DMFの内容の全部または一部を参照することが出来る様に組み込むことができる（§314.420） （b））第314.420項には、いくつかの種類のDMFについても記載されています。各種類のDMFには、通常特定の種類の情報が含まれています（§314.420（a））。 ;包装材料（タイプIII）賦形剤、着色剤、香料、エッセンス、またはそれらの製造に使用される材料（タイプIV）。 FDAが承認した参考情報（タイプV）。

b。 他のDMF 

FDAはまた、§314.420で扱われていないDMFへの参照も許可しており、その中には生物製剤の用途に関連する情報が含まれている[5]。 PHS法の下で規制されている製品に使用されるDMFの種類に関する用語に対する当局のアプローチは、一般にFD&C法の下で規制されている製品に使用されるDMFのタイプ（例えばタイプII、タイプIII）に対するアプローチを追随した。

2. Biologics License Applications and Master Files

2.バイオ医薬品ライセンス申請書（BLA)とDMF

a。 FDAは通常、BLAにDMFに含まれる情報を参照して作成することを許可します。 FDAがFD&C法に基づくNDAおよびANDAにDMFに含まれる特定の情報の参照による組み込みを許可するのと同様に、FDAは一般に、DMFを含むDMFに含まれる特定の情報の参照による組み込みも許可します。ほとんどのカテゴリ－の情報およびほとんどの申請タイプ（BLAおよびINDを含む）について、DMF所有者、申請者およびスポンサー、そしてFDAのニーズは、この参照によって適切に満たされています。この仕組みにより、申請者とスポンサーは、DMFの内容を知らなくてもDMFに含まれる情報を参照することができます（§314.420; 47 FR 46622 at 46642）。 PHS法の第351条に基づいて認可された製品については、FDAはほとんどの種類のDMFに含まれる情報（賦形剤、安定化剤、浸透剤、製剤に使用される物質に関する情報など）の使用を一般に許可します。なぜなら、申請者は一般的に、そのような構成要素によって製品の品質にもたらされるリスクを独自に識別して軽減する能力を有するからである。たとえば、申請者は、DMFに含まれている容器・密閉装置に関する情報をBLAに参照が許可されています。これは、申請者が安定性と使用目的に対する適切性について適切な調査を行い、それから開始するための措置を講じることによって、容器・密閉装置によってもたらされる製品品質へのリスク（例えば、容器よりの溶出物）を独自に特定されたリスク（たとえば、適切なテストと管理を実施することによって）特定できるためです。。したがって、そのような場合、意図された容器・密閉装置の妥当性を確認するためのテストの実行可能性は、申請者がDMFに含まれる情報へのアクセスがない場合から生じる品質に対するリスクを軽減します。

したがって、提案された§601.2（i）は、BLA中の生物製剤がDMFに含まれる情報の大部分のカテゴリーを参照して申請書に記述することを許可するというFDAの長年の慣例を体系化するであろう。

b。 FDAは現在、生物製剤のBLAに関して、DMFに記載の原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照して申請することを認めていない。 BLAでのDMFの使用に対するFDAのアプローチは、FD＆C法の下での申請でのDMFの使用のアプローチとほぼ同じですが、大きな違いがあります。FDAは、科学的な問題として、申請者がDMFを参照して取り込むのではなく、原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報をBLAに直接提出することを期待しています。 （例えば、FTA Industry of International of Reference Productと生物学的類似性を示す参考製品との比較のための品質に関する考察」を参照のこと。

複雑な生物製剤の製造に関連するリスクは、一般的に単純な化学物質の製造におけるリスクよりも一般的に有意に高い[6]。これは、ほとんどの生物製剤が、それらの目的とする効果に不可欠な特徴（例えば、アミノ酸配列、グリコシル化、折りたたみ、細胞形質）を有することが多いからであり、それらの製造工程の変更に非常に敏感であり得るためである。さらに、生物供給源に由来する生物製剤は複雑で、不均一混合物でありことが多く、これは品質を確実にするために一貫したプロセス制御をするための別の基礎が必要である。これらの理由から、FDAは、すべての製造工程に関する詳細な知識を備えた、頑健な品質保証プログラムの確立と機能が、プロセスと生物製剤の管理および評価、ならびに製品品質リスクの軽減に不可欠であると考えています。 BLAの申請者は、生物製剤の原薬、原薬中間体、または医薬品の製造工程に関する知識と直接の管理を行うことが期待されています（21 CFR 601.2および601.20）。この知識と管理能がないと、申請者は一般的に、生物製剤の品質を保証するために不可欠な、品質リスクを独自に識別して軽減するための頑健な品質保証プログラムを運営することができません。

科学的な問題として、生物製剤の複雑さを考えると、FDAは、製造プロセスのあらゆる側面について完全な知識および管理能なしに生物製剤の原薬、原薬中間体、または医薬品の品質特性を確認することは一般的に非現実的であると考えます。  FDAは、DMFとBLAの間の生物製剤に関する原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報の断片から生じる品質へのリスクを軽減することは非常に難しいと結論を下しました。その結果、FDAは、この種の情報は一般にBLAに直接　FDAに提出されるのが最善であると考え、DMFに含まれる生物製剤の原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照することは、一般に調和しないと考えます。生物製剤の承認要件[7 8]したがって、提案された§601.2（g）は、BLAに生物製剤がDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報の参照を許可しないというFDAの長年の慣例の法的根拠である。

3. The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009

BPCI法のセクション7002（b）を、PHS法における「生物製剤」の定義を「タンパク質（化学合成されたポリペプチドを除く）」を含むように部分的に修正した[9]。 「生物製剤」は、現在、PHS法の「ウイルス、治療用血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分または誘導体、アレルゲン性産物、タンパク質（化学合成ポリペプチドを除く）、または類似製品」として定義される。 「ヒトの疾患または状態の予防、治療、または治癒に適用可能な、アルスフェナミンまたはアルスフェナミンまたはアルスフェナミンの誘導体（または任意の他の三価有機ヒ素化合物）」（PHS法第351条（i）、特記）。いくつかのタンパク質医薬品は歴史的にFD&C法のセクション505の下で承認されています。しかし、BPCI法のセクション7002（e）では、「生物製剤」の承認申請書はPHS法のセクション351に基づいて提出しなければならないと規定されています（2020年3月23日に終了する移行期間中の例外を除きます） BPCI法のセクション7002（e）はまた、2020年3月23日に、FD&C法のセクション505に基づいて承認された生物製剤の申請は、以下の「セクション351に基づく生物製剤のライセンスとみなされる」と規定している。 PHS法[10]このような承認済み申請は、この文書では「みなしBLA」と呼ばれています。

1. Need for the Regulation

C.規制の必要性

1. 2009年の生物製剤価格競争と革新法およびBLAにおける医薬品DMFの利用

BPCI法は、「生物製剤のライセンスとみなされる」条項の実施については何も述べていません。 2016年3月、FDAは、「2009年の生物製剤価格競争および革新法の「ライセンスと見なされる」条項の解釈」と題する業界向けガイダンス案を公表しました（2016年3月14日の81 FR 13373を参照）。

そのガイダンス案の脚注12は、BLAを提出しようとしている候補タンパク質製剤のスポンサーにとって、原薬、原薬中間体、または医薬品のためのタイプII DMFはBLA の申請には受け入れられない、その理由は　BLA の申請者が生物製剤の製造工程についての知識と管理能を持つことことが期待されるからである。

脚注は、FDAが、限られた状況において、タイプII DMFを参照することを認めたFD&C法の第505条に基づく承認の保有者が、申請が 2020年3月23日のPHS法に基づくライセンス承認された後もDMFを参照し続けることを認めるメカニズムを検討していると述べた。

 FDA finalized this guidance in December 2018 (available at https://www.fda.gov/​downloads/​Drugs/​GuidanceComplianceRegulatoryInformation/​Guidances/​UCM490264.pdf (accessed March 2019)), 

FDAは、この規則案がそのようなメカニズムを確立するため、勧告案のコメントを考慮し、ガイダンス案からの対応する脚注を含めずに、2018年12月にこのガイダンスを最終決定した。 一方、生物製剤のBLAおよびINDには、生物製剤の原薬、原薬中間体、または医薬品情報を除き、DMF内の情報を参照できるという一般的な長年の手順を合法化しています。

2. Mechanism To Permit the Continued Use of Currently Referenced DMFs by “Deemed BLAs”

「みなしBLA」による現在参照されているDMFの継続的使用を許可するためのメカニズム

FD&C法の下で規制されている生物製剤は、NDAの承認をサポートするためにDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照することができました。上記で説明したように、PHS法の第351条に基づいて認可された生物製剤については、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品の情報を参照することは一般に許可されていません。この規則案は、一部には、BPCI法の「ライセンスと見なされる」条項の実施に関連する特定の問題に対処しています。FD&C法の第505条に基づいて承認された申請書は、引き続き原薬、原薬中間体、または医薬品を参照することが出来るどうか、PHS法に基づく免許および規制の対象となるBLAであるとみなされると、DMFに含まれる情報を参照できる。今日までに、FDAは2020年3月23日にPHS法の下で認可されると考えられるFD&C法の下で承認されたおよそ89の申請を識別しました。これらの申請のおよそ17はDMFsに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報を参照しています。さらに、これら１７の出願に参照としている原薬、原薬中間体、または医薬品情報は、７つのDMFのみから参照されている。したがって、原薬、原薬中間体、または医薬品情報の参照ためのDMFの利用は、見なしBLAの非常に少数のDMFに限られている。

生物製剤のBLAでは、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報を参照することを許可しないというFDAの長年の慣行を考慮して、FDAはDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報を参照する比較的少数のみなしBLAに対する適切な規制アプローチを検討している。  FDAは、これらのみなしBLAがこれらのDMFからのこの種の情報を参照し続けることを可能にすることのリスクと利益を評価しています。 この分析では、臨床上の考慮事項と製品の入手可能性、および関連する限られた数の申請と限られた数のDMFが考慮されます。 この分析に基づき、FDAは生物製剤については、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報の参照するに関する適切なメカニズムは、最も混乱の少ないアプローチを実行することであると提案する。

申請をサポートするためにDMFに含まれる情報を現在参照していると見なされるBLAの一部は、それらのDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報に基づいて当局によって承認されました。これらの製品の多くは何十年も前から販売されています。この期間にわたって、安全性や有効性の理由から、これらの製品のどれも市場から取り下げたり取り除かれたりしていません。これらの製品について、FDAは、2020年3月23日の移行それ自体が製品の安全性、純度、および効力に新たなリスクをもたらすと思われる理由はない。特定の生殖ホルモンなどの一部の生物製剤については、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報の参照に関してPHS法に基づく生物製剤の他の用途のようにみなしBLAを処理することはかなりの挑戦を提示するだろう。これらの生物製剤のためのほぼすべての承認された申請は参照によりDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報を組み入れます。この参照することは、何十年もの間許容可能な品質のこれらの製品のための原薬をもたらした。例えば、1970年代半ば以降、尿からの複数のヒト絨毛性ゴナドトロピンが原薬に関する情報のDMFをfileして承認され、製品への変更はDMFを経て取り扱われています。これらのみなしBLAにDMFの使用を許可しないと、これらの製品の生産が削減または中止され、差し迫ったまたは即時の欠品につながり、公衆衛生にかなりの悪影響を及ぼす可能性があります。 FDAは、2020年3月23日にBLAを市場から除外する必要があると考えたのは、BPCI法のセクション7002（e）を制定するときの議会の意図ではないと考えています。

さらに、みなしBLAの場合には、みなしBLA申請者とDMF保有者との間に一般的に長年の関係が保たれているため、DMFの使用に関連する原薬、原薬中間体、または医薬品情報の断片的な情報に関する一般的な懸念は軽減される。 例えば、みなしBLAの承認保有者は、長期間にわたるDMF保有者より供給された生物製剤の品質についての知識を蓄積いているであろう。 この蓄積された知識によって、みなしBLA保有者は、DMFに記載されている製造プロセスに関する出願人からの限られた知識による品質に対するリスクを軽減するために頑健な管理戦略を実施することができる。

これらの事実に照らして、FDAは、限定したDMFの原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照することを認めることで、限定したみなしBLAを承認することは、最終的には公衆衛生を保護し促進すると考える。対照的に、みなしでないBLAが既存のDMFを参照するとなると、一般に蓄積された知識がないため、断片的な情報化からは品質に対するリスクを効果的に軽減することはできないでしょう。

同様に、明白な安全性での指標がない事をDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照し続けることを認めるみなしBLAに対して理論的根拠を提供する有効性についての懸念がない事から、みなしでないBLAにまで拡大することは適切でない。これらの理由から、提案§601.2（h）では、FDAは、FD＆C法第505条に基づく承認された出願の特定のDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品に関する情報を参照することをみなしBLAのみを許可します。他の生物製剤のBLAは、FDAの長年の慣行に従って、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照することは許可されないでしょう。また、既存のDMFを参照するみなしBLAの革新を可能には、既存のDMFに変更を加える機能を維持することが重要です。したがって、規則案では、移行前のみなしBLAについて参照されている既存のDMFの保有者が、2020年3月23日以降の§314.420の下でこれらのDMFを修正することを許可する予定です。 

3. Investigational New Drug Applications and Master Files

治験中の新薬申請およびDMF

セクション314.420（b）は、「治験薬の新薬申請」には DMF保有者の同意を得て、「申請をサポートするために任意のDMFの内容の全部または一部を参照することができる」と規定しています。

さらに、FDAは通常、生物製剤のINDに、DMFに加えて他のDMFに含まれる情報を参照することを許可します。さらに、生物製剤用のINDのスポンサーに、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照することを許可することは、FDAの慣例です。FDAは、いくつかの理由で、生物製剤のINDにDMFの原薬、原薬中間体、または医薬品情報の参照を許可しています。治験薬への曝露は、臨床試験に登録されている被験者に投与されるため、IND段階では暴露は制限されている。したがって、治験依頼者およびFDAは、承認審査プロセスの必要な要素である治験薬の安全性を評価するために、これらの試験で患者を綿密にモニターでリスクをより効果的に軽減することができます。

Therefore, in proposed § 601.2(j), FDA clarifies and codifies this practice.

生物製剤のINDのスポンサーには、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照することを許可することも製品開発を容易にするかもしれない。 この選択肢がなければ、スポンサーは、開発の初期段階で生物製剤に必要な原薬、原薬中間体、または医薬品製造に多大な投資をしないことを選択するかもしれません。 しかしながら、生物製剤のINDスポンサーがDMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品情報を参照する場合でさえも、FDAはスポンサーが後の開発段階によって製造工程についての知識および直接の管理を有することを期待する。したがって、提案§601.2（j）では、FDAはこの慣行を明確にし、体系化しています。

1. History of the Rulemaking

D.規則制定の歴史

BPCI法に対応して、法律の様々な側面を議論するために公聴会が開催されました。 また、BLAの生物製剤のDMFの参照を受け入れないという生物製剤の現在のFDAの実務に関するパブリックコメントは、「ライセンスと見なされる」の解釈に関する業界向けガイダンス案の文脈の中で受け取られました。 （2009 FR 13373参照）。一部コメント：（1）2020年3月23日にBLAと見なされる用途へのType II DMFの使用に関するFDAの立場を明確にするようFDAに要請移行日の前に申請がNDAとして承認されなかった場合でも、2020年3月23日以降のII DMF。 [11]（2）FDAに対し、既存のDMFを引き続き参照するための柔軟なアプローチを採用するよう要請した。 [12]および（3）は、他のカテゴリーのDMF（例えば、タイプIIIのDMF）の使用について明快さを求めていた。 FDAは、勧告草案のコメントを検討した後、2018年12月にこの指針を最終決定した。 DMFに関するコメントに関して、FDAはDMFの数、これらのDMFを参照する申請の数の分析を行い、何の行動もとらなかったこと、または提案された行動をとったことの結果を検討した。当局は、この規則案に記載されている行動を通じて、パブリックコメントで特定されたすべての懸念に対処した。これには、申請が承認される前にDMFが参照されたことを条件として、DMFに含まれる原薬、原薬中間体、または医薬品の情報の参照する許可が含まれる。 2020年3月23日のBLA、およびBLAにおける他のカテゴリーのDMFの使用について明確にする。