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FDA　News Release　（2019）Aurobindo

2019年7月4日 / 最終更新日時 : 2019年7月4日古澤久仁彦 FDA

FDA　News Release　（2019）Aurobindo

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

今回は、VALSARTANにNDMA, NDEAの混入に関して、FDAは緊急査察を行った。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	India	分類	API

FDAは、2月4~9日, 2019にAurobindo Pharma Limited (APL), Unit XIを,　 Valsartanに発がん性不純物NDEAが検出されたため、緊急cause査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2019年6月20日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：Aurobindo Pharma Limited (APL). Unit XI

住所； Sy. No. 61-66, IDA, Pydibhimavaram, Ranasthalam (Mandal), Srikakulam District, AP、INDIA

HP: https://www.aurobindo.com/ s

査察対象：API　(発がん性不純物の混入)

WLの内容；製造、包装、保管はGMPに適合していない、OOS、プロセス管理、洗浄バリデーション管理、機器の保守の不備。

主な指摘事項；

特定の不適合失敗または逸脱と関連の可能性がある他のバッチに調査を拡大しなかった。

APIにおけるNDMA、NDEA不純物混入の根本原因についての調査が不十分でした。貴社の最初の評価は、（b）（4）APIの製造の合成経路では（b）（4）および（b）（4）のような（b）（4）不純物を生成する可能性がないこと判断した。この評価には、（b）（4）および（b）（4）の存在をもたらす主要出発原料（KSM）、その他の原材料、および溶媒よりの混入の可能性の評価には含まれていなかった。

APIと接触する機器の表面が腐食して、APIの品質に影響がないことを保証すること怠った

機器のメンテナンス十分でないことへの調査は不適切です。FDA査察官らは、（b）（4）（Valsartan）APIの製造に使用されていた（b）（4）SRJ014の（b）（4）％を超える腐食と思われるものを観察した。この調査結果に対する貴社の調査は、適切に維持管理されていない可能性のある他の製造機器にも十分に拡大しなかった。

FDAからの要求；

承認されたAPIへの変更、付属文書の提出要件の順守を怠った

承認された（b）（4）の補足として、方法または管理の変更がFDAに報告されていない。（21 CFR 314.97（a）および314.70（c）（6）（i））・査察官は、（ｂ）（４）ＡＰＩバッチの残留溶媒試験にて、（b）（4）APIにおいて、（b）（4）および（b）（4）の非発がん性不純物を（b）（4）％および（b）（4）までのレベルであることを観察した。これらの不純物は、他の個々の不純物の（b）（4）USP規格限界を超えるレベル（すなわち、NMT（b）（4）％）で原薬中に存在していた。これらの不純物レベルは、ICH Q3A（R2）報告閾値を超過していた。・あなたの品質部門は、内部報告基準（b）（4）％超えた不純物をFDAに報告することを怠った。FDA査察官が観察されたすべての閾値を超える不純物を報告すべきであると伝えた後、初めて、貴社Drug Master File（DMF）の情報を更新しました。

ｃGMP準拠を確認

APIの製造が関して、ｃGMPに準拠しているかを確認すること、FDA　guidelineを参照すること

コンサルタントの起用

GMP上の違反の性質と的確に応答できなかったことから、GMPの規定に合うよう貴社を指導するコンサルタントの起用を勧めます。

FDAの対応

2019年1月に同社が製造したValsartan　APIに　NDEAが検出されたため、回収が行われた。

AurobindoPharma USA, Inc. Initiates a Voluntary Nationwide Consumer Level Recall Expansion of 38 Lots of Amlodipine Valsartan Tablets USP and Valsartan Tablets, USP due to the detection of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity.

https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/aurobindopharma-usa-inc-initiates-voluntary-nationwide-consumer-level-recall-expansion-38-lots

Import　Alert　listに掲載されている

日本の海外製造所登録；

AurobindoPharma UnitXI

業者コード（法人部分）	業者コード（事業所部分）	認定・登録番号
111702	005	AG12300171

詳細は、FDA　のURLを参照願います。

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/aurobindo-pharma-limited-577033-06202019

　FDA　News Release　（2018-14）　

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	Australia	分類	API、製剤

FDAは、2017年１２月4～8日にIDT Australiaを査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2018年5月23日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：IDT Australia

住所；45 Wadhurst Drive　Boronia, Victoria, 3155　Australia　

HP: http://en.idtaus.com.au/

査察対象：AOI　ならびに　製剤品

WLの内容；製造、包装、保管はGMPに適合していない、OOS、dataの完全性、微生物試験の不備。

主な指摘事項；

API製造

｛OOSの調査不備｝　規格外の結果（OOS）を適切に調査し、適切な是正措置を講じていない。

貴社は、2015年10月23日に「A」バッチXXXでアッセイの不適で、不適合判定した。同日に調査を開始し、2016年3月20日に数ヶ月後に調査を終了しました。

貴社は、2016年3月の（b）（4）からの（b）（4）の不適の根本原因を特定しました。

2017年12月のFDA査察の結果不適後2年以上経過した時点、貴社が特定した根本的な原因に対処するための是正措置は実施されていませんでした。

その間、品質部門は少なくとも（b）（4）バッチの完成品（b）（4）APIをリリースしました

｛逸脱処理、CAPAの不備｝貴社の品質ユニットが、重大な逸脱が調査され、解決されていることを確認することができません。

貴社の品質部門は、　微生物規格（b）（4）CFU / g以上の総好気性微生物を検出したにもかかわらず、2015年4月30日に（b）（4）バッチ（b）（4）を出荷判定しました。規格は（b）（4）CFU / g以下であった。貴社は、（b）（4）のこのバッチを、米国の患者（b）（4）を治療するための無菌医薬品を製造する会社に販売しました。貴社は2015年4月15日に不適合結果を確認すると、規格外（OOS）の調査が開始されました。 2015年4月24日に調査を終了したとき、貴社は、適切な証拠がないにもかかわらず、バイオハザードのキャビネットが汚染の可能性があると判断し、バッチを出荷しました。

医薬品違反

｛試験手順が保証されていない、遵守されていない｝貴社は、適切な組織単位によってdraftが作成され、品質管理ユニットによってレビューされ承認される変更管理を含めて、必要な品質試験室管理方式を確立し、それに従がうことを怠った。（21 CFR 211.160（b））

貴社は、CFUの実際の数が数えきれないほど多くの場合、（b）（4）の試験に使用された微生物（b）（4）システムでの微生物検査結果を “> 80 CFU”として複数報告しました。これらの結果の数日後、新しいサンプルを再サンプリングし希釈して、コロニーを数えました。希釈したサンプルが規格範囲内にある場合、元の結果は棄却されます。貴社の（b）（4）検体採取方法と検定方法では、微生物の結果が不適合を覆い隠してしまう可能性、試験（b）（4）システムが（b）（4）に適していない可能性があります。

｛データの完全性不備とdataの隠蔽｝貴社は、確立された規格と標準の遵守を保証するのに必要なすべてのテストから得られた完全なデータを検査記録に含めることを怠った。（21 CFR 211.194（a））。

貴社の品質試験室記録を照査した結果、貴社が複数の機会に不適合の試験結果を報告しなかったことが明らかになりました。

分析試験

2016年3月の（b）（4）のバッチ（b）（4）のテスト中、3回の連続して確認試験の失敗が発生しました。 4番目のテストは合格し、この合格した結果が報告されました。照査のために品質部門に提出されたデータパッケージには　これらの3つの不適合試験結果は含まれていないか、この製品の提出された申請書類に含まれていません。貴社は不適合結果を調査しなかった。照査の時点では、分析者が不適結果を照査のために品質部門に報告していないことに気付かなかった。

微生物検査

貴社の洗浄水の微生物検査中、11月23日、11月24日、および2017年12月1日に採取されたサンプルの結果は、（b）（4）プレートを破棄する前に報告されませんでした。貴社は培養器が温度マッピング結果が不適であったためにプレートを破棄したと述べました。失敗した温度マッピング結果の調査では、プレートの結果は合格だが、個々のプレートの数は記録されていないことが示されています。

｛データの完全性不備｝貴社は、すべての成分、医薬品容器、密閉材料、工程中の材料、包装材料、ラベル、医薬品を承認または拒否する責任と権限を持つ、また製造記録を照査してエラーが発生していないこと、またはエラーが発生した場合は、完全に調査されたことを保証するための権限を持った適切な品質管理部門の設置を怠った。（21 CFR 211.22（a））。

貴社の品質部門は、貴社の（b）（4）製品の出荷判定および安定性に関する高速液体クロマトグラフィー（HPLC）アッセイデータを照査していなかった。

HPLCの電子データを照査していると、少なくとも100回の「テスト」注入が行われていることを発見しました。貴社の分析手順と方法では、「テスト」注射については言及していません。品質試験室の監督者は、承認のためにデータパッケージを提出する前に、これらの注入をレビューしていません。注入ごとに、品質試験室の監督者と品質部門が分析者によって作成・提出されたクロマトグラムのみをレビューすることを、FDA　査察官に通知しました。貴社の分析者は「テスト」注入のクロマトグラフ結果を印刷しなかったので、品質試験室監督者も品質管理者もこれらのテスト注入をレビューしませんでした。貴社の手順では、その正確性または完全性を保証するために、品質試験室監督者または品質部門のいずれかが基礎となる電子記録またはデータを照査することを要求していなかった。したがって、品質部門は、バッチ判定に不完全なデータを用いていました。貴社の品質部門は、医薬品の品質を評価するための手順の妥当性を保証できませんでした。

FDAの対応

改善がFDAに認められるまで、新規申請は承認されない

日本の海外製造所登録；