FDA

2019年8月19日 / 最終更新日時 : 2019年8月19日古澤久仁彦 FDA

FDA　WL

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	India	分類	無菌製剤

FDAは、2月11～20日, 2019年にEmcure Pharmaceuticals, Ltd.を,　査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2019年8月2日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：Emcure Pharmaceuticals, Ltd.

住所； Plot No. P-1 & P-2, I.T.B.T. Park, Phase II, M.I.D.C., Hinjwadi, Pune, Maharashtra、INDIA

HP: https://emcure.com/

査察対象：無菌製剤

WLの内容；製造、OOS、プロセス管理、包装、保管はGMPに適合していない、

主な指摘事項；

貴社は、既に出荷されているかどうかにかかわらず、その規格に適合性を満たすために、バッチまたはその構成物の原因不明の不一致または差異(無菌試験の不適合)を徹底的に調査することを怠った。

貴社の無菌性の不適合調査によると、両方の不適合の最も可能性の高い根本原因は、実験室のエラーでした。貴社の調査は、無菌試験中の微生物汚染の可能性に実質的に対処しましたが、潜在的な製造原因を注目しなかった。あなたの無菌化不適合の調査には、その結論を裏付けるのに十分なデータがありませんでした。例えば：

無菌試験は、ISO 5　lamina　flow内の密閉試験システムを使用して実施されました。これらの条件は、無菌試験中の交叉汚染の潜在的な発生を最小限に抑えますが、　貴社の調査では、このようなクローズド試験システムで発生する可能性があった特定の交叉汚染に適切に対処しませんでした。
陰性対照では微生物汚染は観察されませんでした。
ISO 5環境の環境モニタリングデータは、無菌試験の実行中に微生物汚染を示しませんでした。
調査では、無菌テスト中に無菌性の逸脱が特定されませんでした。
調査では、無菌試験の実施に使用された試験手順、材料、または手法の欠陥は特定されませんでした。
潜在的な製造不良モードが適切に評価されていません。

後者に関して、あなたの調査は潜在的な製造の根本原因を徹底的に調査しませんでした。たとえば、不適合試験で分離された生物は過去に実験施設でも検出されていましたが、同じ微生物は不合格の前の6か月の間で生産エリアでも検出されました。（b）（4）注射剤の無菌試験で2017年11月24日に検出されたLysinbacillus fusiformis USP、が（b）（4）gm（b）（4）ml、バッチ（b）（4）は2017年9月1日に充填ライン（（b）（4）フローエリア）で検出されました。同様に、セレウス菌は、2018年6月4日に、（b）（4）注射USP（b）（4）mg（b）（4）mLの無菌試験から検出され、2017年12月2日にバッチ（b）（4）はバイアル充填室で検出されました。環境データのレビューは、QC微生物試験室での調査結果に過度に依存しているため、不十分でした。貴社は、データから試験施設における潜在的な汚染管理リスクを示しているが、成長不良モードに十分に対処していないと結論付けました。具体的には、容器密閉プロセスの堅牢性を含むがこれに限定されなかった。

容器の密封完全性のリスクを徹底的に調査できませんでした。貴社の書面による回答は、容器の密封性完全性テスト（CCIT）の結果の回顧的レビューを含む表を提供しましたが、潜在的な容器の密封性完全性欠陥モードに関連する矛盾、逸脱、苦情、および調査の包括的な評価を欠いていました。

特に、元々CCITの調査に合格した製品のバッチでの容器の密封の完全性の不適合により、過去に製品が回収されました。製品の無菌性を確保するには、容器の密封システムの完全性が重要です。各バッチの一部（サブロット）を不適合判定して、残りのサブロットを出荷判定して米国に出荷しました。FDAとの話し合いの後、出荷済みのサブロットを回収するというあなたの会社の決定、および無菌試験アイソレータを設置するというあなたの決定を認めます。また、これらの不適合のさらなるレビューを実施し、微生物学的OOS調査の手順を評価して、他のロット（またはサブロット）への影響調査と同様に根本原因の文書化して適切な詳細の提供することをFDAは了解しています。

違反の繰り返し

2017年8月7日から17日に行われた査察で、FDAは、あなたが微生物学的調査を不適切に実行した同様のCGMP観察がありました。不適が繰り返されることから、経営陣による医薬品の製造の監督と管理が不十分であることがわかります。経営陣は、すべての欠陥を完全に解決し、継続的なCGMPコンプライアンスを確保する責任を負います。システムとプロセス、そして最終的には製造された製品がCGMP要件に準拠していることを確認するために、会社の製造業務を直ちに包括的に評価する必要があります。

FDAの対応

新規申請を認めない

日本の海外製造所登録；Emcure Pharmaceuticals Limited

業者コード（法人部分）	業者コード（事業所部分）	認定・登録番号
170990	002	AG12300143

詳細は、FDA　のURLを参照願います。

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/emcure-pharmaceuticals-limited-576961-08022019

　FDA　News Release　（2018-14）　

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	Australia	分類	API、製剤

FDAは、2017年１２月4～8日にIDT Australiaを査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2018年5月23日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：IDT Australia

住所；45 Wadhurst Drive　Boronia, Victoria, 3155　Australia

HP: http://en.idtaus.com.au/

査察対象：AOI　ならびに　製剤品

WLの内容；製造、包装、保管はGMPに適合していない、OOS、dataの完全性、微生物試験の不備。

主な指摘事項；

API製造

｛OOSの調査不備｝　規格外の結果（OOS）を適切に調査し、適切な是正措置を講じていない。

貴社は、2015年10月23日に「A」バッチXXXでアッセイの不適で、不適合判定した。同日に調査を開始し、2016年3月20日に数ヶ月後に調査を終了しました。

貴社は、2016年3月の（b）（4）からの（b）（4）の不適の根本原因を特定しました。

2017年12月のFDA査察の結果不適後2年以上経過した時点、貴社が特定した根本的な原因に対処するための是正措置は実施されていませんでした。

その間、品質部門は少なくとも（b）（4）バッチの完成品（b）（4）APIをリリースしました

｛逸脱処理、CAPAの不備｝貴社の品質ユニットが、重大な逸脱が調査され、解決されていることを確認することができません。

貴社の品質部門は、　微生物規格（b）（4）CFU / g以上の総好気性微生物を検出したにもかかわらず、2015年4月30日に（b）（4）バッチ（b）（4）を出荷判定しました。規格は（b）（4）CFU / g以下であった。貴社は、（b）（4）のこのバッチを、米国の患者（b）（4）を治療するための無菌医薬品を製造する会社に販売しました。貴社は2015年4月15日に不適合結果を確認すると、規格外（OOS）の調査が開始されました。 2015年4月24日に調査を終了したとき、貴社は、適切な証拠がないにもかかわらず、バイオハザードのキャビネットが汚染の可能性があると判断し、バッチを出荷しました。

医薬品違反

｛試験手順が保証されていない、遵守されていない｝貴社は、適切な組織単位によってdraftが作成され、品質管理ユニットによってレビューされ承認される変更管理を含めて、必要な品質試験室管理方式を確立し、それに従がうことを怠った。（21 CFR 211.160（b））

貴社は、CFUの実際の数が数えきれないほど多くの場合、（b）（4）の試験に使用された微生物（b）（4）システムでの微生物検査結果を “> 80 CFU”として複数報告しました。これらの結果の数日後、新しいサンプルを再サンプリングし希釈して、コロニーを数えました。希釈したサンプルが規格範囲内にある場合、元の結果は棄却されます。貴社の（b）（4）検体採取方法と検定方法では、微生物の結果が不適合を覆い隠してしまう可能性、試験（b）（4）システムが（b）（4）に適していない可能性があります。

｛データの完全性不備とdataの隠蔽｝貴社は、確立された規格と標準の遵守を保証するのに必要なすべてのテストから得られた完全なデータを検査記録に含めることを怠った。（21 CFR 211.194（a））。

貴社の品質試験室記録を照査した結果、貴社が複数の機会に不適合の試験結果を報告しなかったことが明らかになりました。

分析試験

2016年3月の（b）（4）のバッチ（b）（4）のテスト中、3回の連続して確認試験の失敗が発生しました。 4番目のテストは合格し、この合格した結果が報告されました。照査のために品質部門に提出されたデータパッケージには　これらの3つの不適合試験結果は含まれていないか、この製品の提出された申請書類に含まれていません。貴社は不適合結果を調査しなかった。照査の時点では、分析者が不適結果を照査のために品質部門に報告していないことに気付かなかった。

微生物検査

貴社の洗浄水の微生物検査中、11月23日、11月24日、および2017年12月1日に採取されたサンプルの結果は、（b）（4）プレートを破棄する前に報告されませんでした。貴社は培養器が温度マッピング結果が不適であったためにプレートを破棄したと述べました。失敗した温度マッピング結果の調査では、プレートの結果は合格だが、個々のプレートの数は記録されていないことが示されています。

｛データの完全性不備｝貴社は、すべての成分、医薬品容器、密閉材料、工程中の材料、包装材料、ラベル、医薬品を承認または拒否する責任と権限を持つ、また製造記録を照査してエラーが発生していないこと、またはエラーが発生した場合は、完全に調査されたことを保証するための権限を持った適切な品質管理部門の設置を怠った。（21 CFR 211.22（a））。

貴社の品質部門は、貴社の（b）（4）製品の出荷判定および安定性に関する高速液体クロマトグラフィー（HPLC）アッセイデータを照査していなかった。

HPLCの電子データを照査していると、少なくとも100回の「テスト」注入が行われていることを発見しました。貴社の分析手順と方法では、「テスト」注射については言及していません。品質試験室の監督者は、承認のためにデータパッケージを提出する前に、これらの注入をレビューしていません。注入ごとに、品質試験室の監督者と品質部門が分析者によって作成・提出されたクロマトグラムのみをレビューすることを、FDA　査察官に通知しました。貴社の分析者は「テスト」注入のクロマトグラフ結果を印刷しなかったので、品質試験室監督者も品質管理者もこれらのテスト注入をレビューしませんでした。貴社の手順では、その正確性または完全性を保証するために、品質試験室監督者または品質部門のいずれかが基礎となる電子記録またはデータを照査することを要求していなかった。したがって、品質部門は、バッチ判定に不完全なデータを用いていました。貴社の品質部門は、医薬品の品質を評価するための手順の妥当性を保証できませんでした。

FDAの対応

改善がFDAに認められるまで、新規申請は承認されない

日本の海外製造所登録；