FDA CEDRのJanet Woodcock, M.D局長はサルタン系医薬品の安全対策の中間報告を発出
Statement from Janet Woodcock, M.D., director of the Center for Drug Evaluation and Research on the agency’s ongoing efforts to resolve safety issue with ARB medications
August 28, 2019 、FDA CDERの局長Ｗｏｏｄｃｏｃｋ女史はサルタン系医薬品の安全対策の中間報告を発出した。
発表内容には、新味のある情報は少なく、サルタン系医薬品を服用して患者の不安を緩和することを目的としているように思われる内容である。
注目すべき点は、
サルタン系ＡＰＩの製造に使用している回収溶媒にＦＤＡが注目していること＜インドの委託回収要害製造者を査察、品質管理に欠陥があるため、ＷＬが発出された＞、
今後のＦＤＡの査察では、サルタン系医薬品に含まれた遺伝毒性不純物の情報を活用すること＜APIサイトの査察をちょっと変えて、特に製造プロセスがニトロソアミンの生成につながる可能性がある場合や、回収原料が許容以上の汚染を引き起こす可能性がある場合は、不純物管理の評価を強化する＞
の2点である。
声明の内容は
患者の保護はFDAの最優先事項であり、アメリカ人はFDAが承認する製品の品質を信頼しています。最近のサルタン系医薬品（ARB）の回収は、患者、医学界、機関、および国際規制機関に深く関わっています。 FDAは、多くの患者がサルタン系医薬品（ARB）を頼りにしていることを認識しており、これらの薬中のニトロソアミン不純物の存在を懸念しています。何百万人ものアメリカ人はFDAが管理する高品質の製品の恩恵を受けており、米国は安全性、有効性、品質に関する厳しい基準を備えた世界で最も確実な医薬品の供給を行っています。
リスクと暴露範囲の明確化
サルタン系医薬品の不純物に関して透明性を保つための取り組みの一環として、これらの不純物がどのように影響するかを患者が完全に理解できるようにしたいと考えています。特に、患者への実際のリスクは、可能な限り最高の暴露の科学的評価を反映した推定値よりもはるかに低い可能性が高いことを強調したいと思います。当初、リコールされたバッチからN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）を含むバルサルタンの最高用量（320 mg）を8,000人が毎日4年間服用した場合、その8,000人の生涯でさらに1つの癌が発生する可能性があると推定しました。実際には、サルタン系医薬品を介してNDMAにさらされた患者の大多数は、この最悪のシナリオよりもはるかに少ない量の不純物を受け取りました。すべてのARBが影響を受けるわけではないため、サルタン系医薬品を4年間服用している患者はそうではない可能性が非常に高いです常に影響を受ける製品のいずれかを受け取りました。多くの患者やその他の利害関係者から受けた質問の1つは、その影響がどれほど大きいか、つまり何人の患者が影響を受けたかです。 サルタン系医薬品を服用している患者の数はわかっていますが、サルタン系医薬品回収の影響を受けた正確な患者数はわかりません。この理由は微妙です。たとえば、医療専門家は、十分な注意を払っており、発表されたリコールの一部ではない患者へのサルタン系医薬品処方を置き換えた可能性があることを理解しています。患者に処方されたボトルのロット番号を常に識別するとは限らないため、患者や薬剤師には手にした医薬品が回収の対象の一部であるかどうかを判断することは困難でした。患者に渡された薬が回収対象の一部ではなくとも、患者は医薬品を不必要に返却した可能性がありますが、確信が持てません。したがって、回収の結果必要以上に多くの医薬品が交換された可能性が高いと推定します。つまり、多くの患者が影響を受けますが、必ずしも不純物の危険にさらされるわけではありません。
製薬企業は、回収の対象になっている医薬品が流通網に残っている製品数を推定したり、影響を受ける患者数は推定しません。ただし、流通網における処方薬の継続的な追跡と追跡の取り組みを通じて、薬品企業は流通網から潜在的に危険な医薬品を迅速かつ効率的に追跡、検出、回収する能力を向上させる方法に取り組んでいます。例外を除き、公表した暫定的な許容限度を超える不純物を含むサルタン医薬品は引き続き回収されます。ただし、ニトロソアミン不純物を含まないと判断されたサルタン医薬品が市場に残ってことを強調します。高血圧や心不全の治療のためにサルタン医薬品の服用を中止するリスクは、微量のニトロソアミンに曝露する潜在的なリスクよりもはるかに大きいため、薬について質問がある場合は、患者が医療専門家に相談することを引き続き推奨します。製造データの監視の強化根本的な原因をよりよく理解するためにこの状況の分析を続けるにつれて、ニトロソアミン不純物がどのように形成され、サルタン医薬品に存在していたかについてさらに学習しています。調査の各ステップを通して、新しい情報を発見し、これらの不純物の許容できないレベルの存在を防止するために、必要に応じて規制および助言措置を含む多くの措置を講じました。たとえば、今月初めに、インドのテランガナにあるLantech Pharmaceuticals Limitedに、現在のGMP違反についてWLを発行しました。ランテックは、バルサルタンの医薬品有効成分（API）製造用の契約溶媒回収施設として機能します。 2019年3月にLantechを査察した際、回収した溶媒にはN-ニトロソジエチルアミン（NDEA）が含まれており、Lantechは回収溶媒再生プロセスに関連するリスクを十分に評価しておらず、不純物を適切に検査していないと判断しました。特に、WLは、Lantechは再利用前に適切な基準を満たしていることを確認するために、溶媒を回収する手順を管理および監視を怠ったこと指摘しています。調査、評価した後、2019年6月にLantechをimport Alert listに載せ、回収した溶媒を使用して作られたサルタンAPIが米国に入らないようにしました。
この問題の全貌を理解するために、欧州医薬品庁（EMA）、カナダ保健省、その他多くの世界的な規制当局と引き続き緊密に協力しています。FDAは査察結果、ラボでの試験とその結果、根本原因と影響の評価を共有しています。これらの不純物の混入の原因となった工程上のリスクから学んだことを、医薬品製造の査察に取り入れることに取り組んでいます。これには、許容以上のニトロソアミンを防ぐため管理方法が有効に働いている評価する査察と同様に申請と変更申請を審査する方法も含まれます
例えば、APIサイトの査察をちょっと変えて、特に製造プロセスがニトロソアミンの生成につながる可能性がある場合や、回収原料が許容以上の汚染を引き起こす可能性がある場合は、不純物管理の評価を強化する予定です。過去1年間、FDAは複数の非通知での査察を実施して、さまざまなAPI製造業者でのGMPを評価し、ニトロソアミン汚染のリスクに対処するための適切な是正措置を検証しました。また、毎年5,000件を超える品質関連の変更申請（補足）の審査をさらに改善することを目標に、医薬企業が製造の変更申請をFDAに提出する方法の改善に取り組んでいます。
ＦＤＡは医薬品の不純物の管理。評価と変更の管理に関するガイダンス（ICHQ3A、Q3C、Q3D、Q7、Q11、およびM7など）を発行するために、ICHのメンバーとして、世界の規制当局および医薬業界と引き続き協力しています。 これらのガイダンスやICHを通じて発展されたその他のガイダンスは、新しい不純物やリスクが特定されると改訂され、薬物の許容以上の不純物の混入防止に役立ちました。 FDAは、申請の審査中およびマーケティングが開始された後医薬品のライフサイクル全体を通じて医薬企業と協力して、申請されたプロセス変更の審査、施設査察の実施、市販薬の収去ト、苦情の評価、および発生する問題の調査を行い、すべての安全性と医薬品の品質を保護します。
調査の範囲の拡大
特定の医薬品製造プロセスが遺伝毒性不純物を生成するリスクを持っていることがわかっています。これは、FDAや他の規制当局が長年取り組んでいる問題です。昨年のサルタン系医薬品にニトロソアミン系不純物が発見されるずっと前からです。実際、2018年初頭に、リスクを評価し、製造プロセスの適切な管理を実施する責任について、医薬企業に情報を提供するためのガイダンスを発行しました。ニトロソアミン系不純物の問題の根本原因の一部がわかったので、これらの調査結果を使用して、サルタン系医薬品以外の医薬品の評価を通知しています。同様の製造プロセスで他の医薬品のサンプルをテストしています。問題が発見されたら、適切な措置を講じます。それまでの間、サルタン系医薬品メーカーと協力して、影響を受けるすべての医薬品を市場から排除し、APIメーカーと連携してプロセスを改善し、影響を受けるAPIを医薬品企業に供給されないようにします。
影響を受けそうなサルタン系医薬品と不純物を含まないサルタン系医薬品のリストは一般に公開されており、新しい情報が得られれば更新します。また、公衆衛生に影響を与える可能性のあるこの現在の事故に関連する将来の問題について、タイムリーな最新情報を提供し続けます。医薬品の品質を保護するために努力しており、アメリカ市民は、患者への危害を防ぐために、問題を発見したらすぐに対処することを期待できます。また、可能な限り透明性のあるコミュニケーションを心がけています。 サルタン系医薬品に含まれる不純物を検出したならば、医薬業界および国際規制当局と協力して状況を理解し、予防措置を講じました。また、過去1年間、頻繁に連絡を取り合って、タイムリーな安全性と製造情報を共有しています。私たちは、薬剤師、患者、および医療専門家と、サルタン系医薬品の回収について、不純物が検出されてから一貫して透明なコミュニケーションをとってきました。
最終的に、FDAの目標は、許容量以上の不純物を含むサルタン系医薬品を患者が手にしないことを確実にすることです。 ラボでの評価を含む現在の評価に基づいて、機関は、ニトロソアミン不純物を含まないと評価された43種のサルタン系医薬品を公表しています。ラボでの 評価を継続し、医薬企業が米国の供給を補充するためにニトロソアミン不純物を含まないサルタン系医薬品原薬を製造し続けるにつれて、この数値が上昇すると予想しています。 サルタン系医薬品はニトロソアミン不純物を生成しない経路で製造できることを認識しており、医薬品企業と協力して、その目標に到達しています。FDAはすべての製品分野で継続的な照査、監視、コンプライアンス、および医薬品の品質に関する取り組みを行っており、米国市民に対して安全で効果的かつ高品質の医薬品を確保するために、医薬品メーカーと引き続き協力していきます。
