FDAは、ニトロソアミンの交叉汚染に関してインド溶媒回収CMO の製造拠点へWLを発出
FDAは、２０１９年3月にLantech Pharmaceuticals Limited in Telangana, Indiaへの査察を行い、8月8日に同社に対して、WLを発出した。
このWLは、インドで製造されたAPI;バルサルタンにニトロソアミン類が混入していたため、そのAPI製造所と有機溶媒の回収再生製造所をFDAが査察した結果である。
このWLからは、FDAが回収再生溶媒の品質管理に注目していることが推察される。
WLの概要は下記であるが、この内容からFDAは回収溶媒の品質管理で用いられるクロマトに検出されるpeakの評価、また未知のpeakの評価を求めていることが示唆される。
Warning Letter 320-19-34 August 8, 2019
製造所名；Lantech Pharmaceuticals Limited
(回収溶媒の受託会社；バルサルタン後発剤を製造している インド国内の製造所の溶媒の再生を受託している)
HQ住所；H. No. 7-2-1735 & 1813/5/A1, Flat 101 SBH Building, CZECH Colony, Street No. 2
Sanath Nagar, Hyderabad – 500 018, Telangana India
製造所； FEI 3012390454, at Sy. No. 78, 79, 80, & 145, Chittivalasa, Pydibhimavaram, Ranastalam, Andra Pradesh,
観察事項；
- Failure to control and monitor procedures to recover solvents to ensure that they meet appropriate standards before reuse.
Your firm failed to implement procedures to evaluate and control impurity risks associated with your solvent recovery operations done under contract to API manufacturers. This includes adequate testing to confirm their suitability for manufacturing processes in which they may be used, establishing an impurity profile for solvents to ensure that they meet appropriate standards and maintaining an ongoing program for monitoring process controls to ensure stable manufacturing and prevent unanticipated impurities.
Your firm also failed to implement a procedure for investigating unknown peaks in recovered solvent chromatograms observed during analytical testing. Unknown peaks observed in chromatograms may represent unanticipated impurities and should be thoroughly investigated.
Your firm stated that while you “overlooked” conducting process validation for solvent recovery operations either for customers or internal use, no batch failed release specifications. Your response is inadequate. We remind you that nitrosamines were detected in solvents recovered by your firm; and note that you had not implemented procedures for identifying and investigating unknown peaks in recovered solvent analytical testing.
In response to this letter, provide the following:
- A detailed plan describing how you will implement an ongoing program for monitoring process control to ensure stable manufacturing and prevention of unanticipated impurities during solvent recovery operations.
- A procedure requiring an impurity profile analysis and risk assessment for all solvent recovery operations. The scope of the procedure should include recovered solvents for internal and external use.
- An updated procedure for evaluating unknown peaks in chromatograms.
貴社は、API製造業者との委託溶媒回収業務において不純物リスクを評価および管理手順を実施を怠った。これには、使用可能な製造プロセスへの適合性を確認するための適切なテスト、適切な基準を満たしていることを確認するための溶媒の不純物プロファイルの確立、および安定した製造を保証し、予期しない不純物を防止するためのプロセス制御を監視するための継続的なプログラムの維持が含まれます。また、分析テスト中に観察された回収溶媒クロマトグラムの未知のピークを調査する手順の実施を怠った。クロマトグラムで見られる未知のピークは予期しない不純物である可能性があるため、徹底的に調査する必要がある。貴社は、顧客または社内使用のために溶媒回収操作のプロセス検証を「見落としている」が、回収溶媒の出荷規格には適合していたと陳述したが、貴社の応答は不十分です。ニトロソアミンが、貴社が回収再生した溶媒から検出されたことをFDAは確認した。また、回収溶媒分析試験で未知のピークを特定および調査する手順を準備していなかった。
このWLへの応答として、以下を提供すること。
- プロセス管理を監視する継続的なプログラムを整備、溶媒回収操作中の未知の不純物の生成防止を確保する方法、および説明に関する詳細な計画。
- すべての溶媒回収操作について、不純物プロファイル分析とリスク評価の手順の整備。手順の範囲には、内製および委託品に対する回収再生溶媒を含めること。
- クロマトグラムの未知のピーク・不純物を評価するため最新の手順。
Solvent Recovery Operations Suspended
We acknowledge your commitment to suspend “contract solvent recovery processes” at this facility for the U.S. market. If you plan to resume producing recovered solvents for the U.S. supply chain, notify this office in writing.
米国市場向けにこの施設で「委託溶媒回収プロセス」を停止する貴社のコミットメントを認る。 米国向け医薬品用の回収溶剤の生産を再開する予定がある場合は、書面でFDAに通知すること。
