FDA　Warning　Letter；Haw Par Healthcare

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断されたGLP施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP	詳細	WARNING　Letter
国	Singapore	分類	医薬品　OTC

FDAは、2019年2月25日～３月1日にHaw Par Healthcare Limitedを査察しましたが、その際、重大なGLP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2019年８月１９日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：Haw Par Healthcare Limited –

住所； 2 Chia Ping Road, #09-03, Haw Par TIGER BALM Building, Singapore

HP: https://www.hawpar.com/

査察対象：OTC(貼り薬)

主な指摘事項；OOSを適切に処理していない、OOSであるAPIを用いて製造、保存安定性の評価を適切に規格化していない、分析機器のDIが適切でない

査察の際

1.貴社は、医薬品がすでに出荷されているかどうかにかかわらず、規格のいずれかの項目に適合するためバッチ、もしくは医薬品の成分の不適合、逸脱を徹底的に調査することを怠った（21 CFR 211.192）。

科学的根拠なく、医薬品有効成分（API）（バッチ（b）（4）および（b）（4））（b）（4）の含量の規格外（OOS）テスト結果を無効にした。その後、バッチ（b）（4）APIを用いて、（b）（4）貼り薬（OTC）数バッチを製造した。OOSである APIロットを用いて製造した数バッチの貼り薬（OTC）も、（b）（4）含量のOOS結果が検出された。さらに、API供給者は、API;（b）（4）が分離して粘度が変化する可能性があることを通知した。API供給者は、製造で使用する前に追加の処理を実行することを推奨した。最初の調査では、原料の混合が適切に行われていないと判断した。医薬品のすべてのサブロットは、不十分な混合工程を行ったAPIを用いて製剤されたが、OOSの結果が判明した混合処理したAPIの一部のみを不適合した。また、（b）（4）有効成分である（b）（4）の含量のOOS結果を、根本原因を適切に調査せずに棄却して、貼り薬（OTC）を市場に出荷した。さらに、同じ貼り薬（OTC）医薬品に寄せられた薬効不足に関しての顧客の苦情を適切に調査しなかった。医薬品に含まれる有効成分の量を確認するために返品された医薬品の試験を怠った。

2.貴社は、構成物、医薬品容器、密閉装置、仕掛品、表示、医薬品が確認試験、力価、品質、および純度の基準に適合することを保証するために設計された、科学的に適切な規格、基準、サンプリング計画、テスト手順を含む品質管理の確立を怠った（21 CFR 211.160（b））。

貴社はOTC医薬品の強制劣化試験を行ったが、保存安定性評価の許容基準を科学的に制定するためこのデータを用いなかった。たとえば、APIの（b）（4）％未満のクロマトグラフィー分解ピークは重要ではないと判断した。さらに、用いた分析テスト方法は、分析法バリデーションを怠った。たとえば、（b）（4）パッチのAPI（b）（4）のメインピーク面積は、酸化劣化の試験後、約12％に減少しましたが、クロマトグラフレポートにはAPIに起因する劣化不純物の値は含まれていなかった。分解試験中に特定した潜在的な不純物または分解生成物についての規格を制定、医薬品をモニターしなかった。貴社の回答では、「強制劣化検討を再検討し」、受け入れ基準を含むプロトコルを作成、不純物をモニターのための規格を含むテスト手順を準備すると述べたにとどまった。

3.貴社は、制定した規格および基準への準拠を保証するために必要なすべてのテストから得られた完全なデータが品質管理室の記録を確実することを怠った（21 CFR 211.194（a））。

医薬品の安定性分析に使用されるガスクロマトグラフィー（GC）機器、および以下に使用されるフーリエ変換赤外線分光（FTIR）および原料入荷試験に用いる紫外線（UV）分光機器を含む分析機器の操作を管理に使用するコンピューターシステムには、監査証跡機能が装備されていない。品質システムは、製造する医薬品の安全性、有効性、品質をサポートするデータの正確性と完全性を適切にバリデーションしていない。

4.貴社は、医薬品の製造、加工、梱包、または保管の工程で適切な設計、適切なサイズ、および企画された使用および洗浄とメンテナンスのための操作を容易にするために適切に配置された機器を使用できることを怠った（21 CFR 211.63 ）。

医薬品の製造用に（b）（4）を製造のために用いる（b）（4）システムには「デッドレッグ」がある。この不適切なシステム設計により、バイオフィルムの形成が促進され、医薬品製造で使用される（b）（4 ）に交叉汚染が懸念された。さらに、（b）（4）分析のためのサンプル収集の前に製造サンプリングポイントでフラッシュする手順は、生産でのこれらの（b）（4）使用ポイントの使用方法と一致していない。この一貫性のないサンプリング方法により、（b）（4）分析の微生物結果が不正確になる可能性がある。

当該の製造所は、外国製造業者認定に下記の様に掲載されています。

Haw Par Healthcare Limited