Annex1の第2改訂案が発出

Draft Annex 1: New Requirements for Lyophilizationはいかに変わるか

 

2月20日、EUは、EU GMPガイドのAnnex1の改訂のための第2ドラフトを公開した。 この文書は、関係組織および利害関係者による3カ月間コメント募集を行う。＜コメントの期限は、5月20日）。

尚、EDQM　Anenex1は、順次PIC/S　の　annexの改訂と連動しているため、日本での運用は、暫時始まることを念頭に置いて頂きたい。

製造および特定の技術第8章「生産と特定の技術」では、製品、機器、および包装コンポーネントの滅菌へのアプローチについて規定している。 また、この章では、特定の要件が適用される凍結乾燥、Form-Fill-Seal、および使い捨てシステム（SUS）などのさまざまなテクノロジーについても記述している。 凍結乾燥に関連するtopics項目を以下に示す。

 

• グレードAの環境下、凍結乾燥機への投入時に求められる。
• 実施されているすべての管理対策は、CCS（汚染管理戦略）によって決定されること。
• バリデーション：凍結乾燥機と関連機器の滅菌をバリデーションし、無菌プロセスシミュレーション（メディアフィル）中に滅菌サイクル間の保持時間を適切に確認すること。 凍結乾燥機は、システム設計に基づいて定期的に滅菌すること。 再滅菌は、メンテナンスまたはクリーニング後に実行すること。
• 滅菌した凍結乾燥機と関連機器は、滅菌後の汚染から保護すること。
• 手動で投入・取り出しする凍結乾燥機は、投入する前に滅菌する必要があります。 自動クローズドシステムによって投入された、またはオペレーターの介入を除外するシステム内に設置された凍結乾燥機の場合、滅菌の頻度は妥当性が検証され、CCSの一部として文書にすること。
• •CCIT：溶着以外の方法（栓付きバイアルなど）で閉鎖した容器のサンプルを採取し、バリデーション済みの方法を使用して容器の密閉の完全性（CCI）を確認すること。テストの頻度は、使用されている容器の密閉システムの知識と経験に基づいていること。科学的に有効なサンプリング計画を用いること。サンプルサイズは、サプライヤの承認、梱包コンポーネントの規格、プロセスの知識などの情報に基づいていること。目視検査だけでは、許容できる完全性試験方法とはならない。

 

Media Fill　メディアフィル

凍結乾燥製品のプロセスシミュレーション手順は、

• 最悪の場合の操作パラメータを表す、指定され、文書化され、妥当性が検証された条件下での充填、移送、投入、凍乾操作、取り出し、グおよび密閉を含む無菌処理流れ全体を表す。
• 汚染物質の生存能または回収率に影響する可能性のある場合を除き、プロセスのすべてを2連で行う。
• 最悪の状況（バイアルの装填など）と同様に、通常の生産中に発生することが知られているさまざまな無菌操作および介入を考慮すること。

Quality Control

無菌試験：凍結乾燥された製品の場合、サンプルは当該の凍結乾燥物からは採取しない。

 

Annex　1の第2草稿の凍結乾燥に関する項を抜粋した；

原文は、下記のURLを参照

https://ec.europa.eu/health/medicinal_products/consultations/2020_sterile_medicinal_products_en

 

Lyophilization

8.110 Lyophilization is a critical process step and all activities that can affect the sterility of the product or material need to be regarded as extensions of the aseptic processing of the sterilized product. The lyophilization equipment and its processes should be designed to ensure that product or material sterility is maintained during lyophilization by preventing microbial and particulate contamination between the filling of products for lyophilization, and completion of lyophilization process. All control measures in place should be determined by the site’s CCS.

8.110 凍結乾燥は重要な工程であり、製品または材料の無菌性に影響を与える可能性のあるすべての操作は、滅菌製品の無菌処理の延長と見なされること。 凍結乾燥装置とその工程は、凍結乾燥のための製品の充填と凍結乾燥工程の完了の間の微生物および粒子汚染を防ぐことにより、凍結乾燥中に製品または材料の無菌性が維持されるように設計すること。 実施されているすべての管理手法は、サイトのCCSによって決定されること。

8.111 The sterilization of lyophilizers and associated equipment, (e.g. trays, vial support rings) should be validated and holding times between sterilization cycles appropriately challenged during aseptic process simulations. The lyophilizer should be sterilized regularly, based on system design. Re-sterilization should be performed following maintenance or cleaning. Sterilized lyophilizers and associated equipment should be protected from contamination after sterilization.

8.111　凍結乾燥機および関連機器(治具）（トレイ、バイアルサポートリングなど）の滅菌を検証し、滅菌工程シミュレーション中に滅菌サイクル間の保持時間を適切に確認すること。 凍結乾燥機は、システム設計に基づいて定期的に滅菌すること。 メンテナンスまたはクリーニング後に再滅菌を行うこと。 滅菌した凍結乾燥機と関連機器は、滅菌後の汚染から保護すること。

8.112 Lyophilizers that are manually loaded or unloaded should normally be sterilized before each load. For lyophilizers loaded by automated closed systems or located within systems that exclude operator intervention, the frequency of sterilization should be justified and documented as part of the CCS.

8.112手動で投入・取り出しを行う凍結乾燥機は、通常、各開始前に滅菌すること。 自動システムによって投入された、またはオペレーターの介入を除外するシステム内に配置された凍結乾燥機の場合、滅菌の頻度は、検証され、CCSの一部として文書化すること。

8.113 The integrity of the lyophilizer system should be maintained following sterilization and during use. The filter used to maintain lyophilizer integrity should be sterilized before each use of the system and its integrity testing results should be part of the batch certification. The frequency of vacuum/leak integrity testing of the chamber should be documented and the maximum permitted leakage of air into the lyophilizer should be specified and checked at the start of every cycle.

8.113凍結乾燥システムの完全性は、滅菌後および使用中に維持すること。 凍結乾燥機の完全性を維持するために使用されるフィルターは、システムを使用する前に滅菌すること、その完全性試験結果はバッチ認証の一部とする事。 チャンバーの真空/漏れの完全性試験の頻度は文書にし、凍結乾燥機への空気の最大許容漏れを特定し、各サイクルの開始時にチェックすること。

8.114 Lyophilization trays should be checked regularly to ensure that they are not misshapen or damaged.

8.114凍結乾燥トレイは、形が崩れたり損傷を受けたりしないように定期的にチェックすること。

8.115 Points to consider for the design of loading (and unloading, where the lyophilised material is not in a sealed container (e.g. open tray dried materials), include but are not limited to:

8.115凍結乾燥された物質が密閉容器に入っていない場合（例えば、密閉系でないトレイの中に乾燥した物質）の投入・取り出しの設計に関する考慮事項には、以下が含まれるが、これらに限定されません：

1. The loading pattern within the lyophilizer should be specified and documented.

i。凍結乾燥機への投入パターンを指定し、文書にすること。

1. The transfer of partially closed containers to a lyophilizer should be undertaken under Grade A conditions at all times and handled in a manner designed to minimize direct operator intervention. Technologies such as conveyor systems, portable transfer systems (e.g. clean air transfer carts, portable unidirectional airflow workstations) should be used to ensure that the cleanliness of the system used to transfer the partially closed containers is maintained). Alternatively, where supported by validation, containers closed in the Grade A zone and not reopened whilst in the Grade B may be used to protect partially stoppered vials (e.g. sealed sterilized trays).

ii。部分的に閉じた容器の凍結乾燥機への移送は、常に清浄度グレードAの条件下で行い、オペレーターの直接的な介入を最小限に抑えるように設計すること。部分的に閉じられたコンテナを移送するために使用されるシステムの清浄度が管理・保証されるように、コンベヤシステム、移動式移送システム（クリーンエア移送カート、ポータブル単方向エアフローワークステーションなど）などの技術を使用すること）。あるいは、バリデーションで保証されている場合、グレードA環境下で閉じられ、グレードB環境下で再び開かれることのない容器を使用して、部分的に栓がされたバイアル（例えば、密封された滅菌トレイ）を保護すること。

iii. Airflow patterns should not be adversely affected by transport devices and venting of the loading zone.

iii。気流パターンは、輸送装置および積荷ゾーンの通気によって悪影響を受けないこと。

1. Unsealed containers (such as partially stoppered vials) should be maintained under Grade A conditions and should normally be separated from operators by physical barrier technology or any other appropriate measures.

iv。密閉されていない容器（部分的に栓をしたバイアルなど）はグレードAの環境下で管理する必要があり、通常は物理的なバリア技術またはその他の適切な手段によってオペレーターから分離すること。

1. Where seating of the stoppers is not completed prior to opening the lyophilizer chamber, product removed from the lyophilizer should remain under Grade A conditions during 1696 subsequent handling.

v。凍結乾燥機のチャンバーを開ける前に密閉装置の装着が完了していない場合、凍結乾燥機から取り出した製品は、その後の取り扱いの間、グレードAの環境下を管理すること。

1. Utensils used during transfer to and loading and unloading of the lyophilizer (such as trays, bags, placing devices, tweezers, etc.) should be subject to a validated sterilization process.

vi。凍結乾燥機への移送中および凍結乾燥機への投入・取り出しに使用する器具（トレイ、バッグ、配置装置、ピンセットなど）は、バリデーション済みの滅菌プロセスの対象とすること。

 

Aseptic process simulation (APS) (also known as media fill)

無菌プロセスシミュレーション（APS）（メディアフィルとも呼ばれる）

9.34 Periodic verification of the effectiveness of the controls in place for aseptic processing should include a process simulation test using a sterile nutrient media and/or surrogate in place of the product. Selection of an appropriate nutrient media should be made based on the ability of the media and/or surrogate to imitate product characteristics at all processing stages. Where processing stages may indirectly impact the viability of any introduced microbial contamination, (e.g. sterile aseptically produced semi-solids, powders, solid materials, microspheres, liposomes and other formulations where product is cooled or heated or lyophilized), alternative procedures that represent the operations as closely as possible can be developed and justified. Where surrogate materials, such as buffers, are used in parts of the process simulation, the surrogate material should not inhibit the growth of any potential contamination.

9.34無菌処理のために実施されている管理手法の有効性の定期的なベリフィケーションには、製品の代わりに滅菌栄養培地および/または代替物を使用したプロセスシミュレーションテストを含めること。 適切な培地の選択は、すべての処理段階で製品特性をシミュレーションするために培地および/または相当の能力に基づいて行われるべきです。 工程が、微生物汚染の生存率に間接的に影響を与える可能性がある場合（例：無菌条件で製造された半固体、粉末、固体物質、微粒子、リポソーム、および製品が冷却または加熱または凍結乾燥されるその他の製剤）、操作を代替する手順を 可能な限り類似に開発し、妥当性を評価すること。 プロセスシミュレーションの一部でバッファなどの代替材料を使用する場合、代替材料が潜在的な微生物汚染を除去することがあってはならない(代替品に抗菌性がないこと）。

9.35 The process simulation test should imitate as closely as possible the routine aseptic manufacturing process and include all the critical manufacturing steps, specifically:

9.35プロセスシミュレーションテストは、通常の無菌製造プロセスを可能な限り再現し、すべての重要な製造工程、特に以下の項を含むこと。

1. Process simulation tests should assess all aseptic operations performed subsequent to the sterilization and decontamination cycles of materials utilised in the process to the point where the container is sealed.

i。プロセスシミュレーションテストでは、プロセスで使用される材料の滅菌と汚染除去のサイクルから実行されるすべての無菌操作を、容器が密閉される工程で評価すること。

1. For non-filterable formulations, any additional aseptic steps should be assessed.

ii。ろ過できない製剤(ろ過滅菌できない）については、追加の無菌工程を評価すること。

iii. Where aseptic manufacturing is performed under an inert atmosphere, the inert gas should be substituted with air in the process simulation unless anaerobic simulation is intended.

iii。無菌製造が不活性雰囲気下で行われる場合、嫌気性シミュレーションが設定されていない限り、プロセスシミュレーションでは不活性ガスを空気で置き換える必要があります。

1. Processes requiring the addition of sterile powders should use an acceptable surrogate material in containers identical to those used in the process under evaluation.

iv。滅菌粉末の添加が求められるプロセスは、評価中のプロセスで使用されるものと同一の容器に容認される代替材料を使用すること。

1. Separate simulations of individual unit operations (e.g. processes involving drying, blending, milling and subdivision of a sterile powder) should generally be avoided. Any use of individual simulations should be supported by a documented justification and ensure that the sum total of the individual simulations continues to fully cover the whole process.

v。個々のユニット操作の個別のシミュレーション（たとえば、乾燥粉末の混合、粉砕、および滅菌粉末の再分割を含むプロセス）は、一般的に避ける」こと。個々のシミュレーションの使用は、妥当性が文書化された個々のシミュレーションの統合で、プロセス全体を完全にベリフィケーションされることを保証すること。

1. The process simulation procedure for lyophilized products should represent the entire aseptic processing chain including filling, transport, loading, chamber dwell, unloading and sealing under specified, documented and justified conditions representing worst case operating parameters.

vi。凍結乾燥製品のプロセスシミュレーション手順には、最悪の場合の動作パラメーターを再現する；特定され、文書化され、妥当性が証明された条件下で、充填、移送、投入、凍結乾燥庫に保持、取り出しおよび密閉を含む無菌処理チェーン全体を表すこと。

vii. The lyophilization process simulation should duplicate all aspects of the process, except those that may affect the viability or recovery of contaminants. For instance, boiling-over or actual freezing of the solution should be avoided. Factors to consider in determining APS design include, where applicable:

• The use of air to break vacuum instead of nitrogen.
• Replicating the maximum interval between sterilization of the lyophilizer and its use.
• Replicating the maximum period of time between sterilization and lyophilization.
• Quantitative aspects of worstcase situations, e.g. loading the largest number of trays, replicating the longest duration of loading where the chamber is open to the environment.

vii。凍結乾燥プロセスのシミュレーションは、汚染物質；微生物の生存率または回収率に影響する可能性のあるものを除き、プロセスのすべての工程をシミュレーションすること。たとえば、溶液を沸騰または実際の凍結は避けること。

無菌操作設計を決定する際に考慮すべき要素には　以下が（該当する場合）が含まれる。

• 窒素の代わりに空気を使用してブレークする。
• 凍結乾燥庫の滅菌とその使用の間の最大間隔をシミュレーションする。
• 滅菌と凍結乾燥の間の最大期間をシミュレーションする。
• 定量的に最悪の場合を再現；最大数のトレイを投入し、凍結乾燥庫が開放されている投入工程の最長期間をシミュレーションする。

 

10 Quality Control (QC) 10品質管理（QC）

 

10.6 The sterility test should be performed under aseptic conditions. Samples taken for sterility testing should be representative of the whole of the batch but should in particular include samples taken from parts of the batch considered 2292 to be most at risk of contamination, for example:

10.6無菌試験は無菌条件下で実施する必要があります。 無菌試験用に採取されるサンプルは、バッチ全体を代表するものであること、特に、最も汚染のリスクが高いと推定されるバッチから採取されたサンプルを含めること。

1. For products which have been filled aseptically, samples should include containers filled at the beginning, middle and end of the batch and after any significant intervention (e.g. interventions where the integrity of a barrier is breached (open door)) or an operator intervention into critical zones.

i。 無菌充填された製品の場合、サンプル採取は、バッチの製造開始時、中間、終了時、および介入が起きた（例えば、バリアの完全性が破られる介入（ドアを開ける））または重要なオペレーターのcritical区域への介入後に充填された容器を含めること。

1. For products which have been heat sterilized in their final containers, samples taken should be representative of the worstcase locations (e.g. the potentially coolest or slowest to heat part of each load).

ii。 最終容器で加熱滅菌された製品の場合、採取されたサンプルは最悪の場合の場所を代表すること（例えば、各充填での最も低温または低温にする可能性がある場所）。

iii. For products that are lyophilized, samples taken from different lyophilization loads.

iii。 凍結乾燥された製品の場合、異なる凍結乾燥処理から採取されたサンプル。