医薬品中にニトロソアミン類不純物の管理に関するGuideを９月１日（US時間）発出した
Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs
https://www.fda.gov/media/141720/download
このguideの内容は、２０１９年９月にEMAが発出した、全医薬品に対するリスク調査ともほぼ同じ内容である。
また、FDAはリスク評価を2021年２月末目標に実施・完了することを求めている。
また、FDAはAPI製造者にも、このguidelineの対象に含めている（EMAとの若干の差異）
下記に私訳を掲載しますので、参考に願います。
- General Root Causes for the Presence of Nitrosamine Impurities in APIs
ニトロソアミンの形成につながるニトロソアミンの形成は、酸性反応条件下で、二級、三級、または四級アミンおよび亜硝酸塩の存在下で可能です。 これらの条件下では、亜硝酸塩が亜硝酸を形成する場合があり、亜硝酸はアミンと反応してニトロソアミンを形成します（図1を参照）。 前駆体アミンの存在下で亜硝酸を使用して残留アジド（テトラゾール環形成またはアジド官能基の分子への導入で一般的に使用される試薬）をクエンチングすると、ニトロソアミン形成のリスクが高くなります。 1工程で試薬として使用される亜硝酸塩は、精製操作にもかかわらず、後続の工程に持ち越され、アミンと反応してニトロソアミン不純物を生成する可能性があります。 したがって、亜硝酸塩が存在する場合は常に、後続の工程への持ち越しを除外できません。 一般に、二級、三級、または四級アミンの存在下で亜硝酸塩を使用するプロセスは、ニトロソアミン不純物を生成するリスクがあります。
- Sources of Secondary, Tertiary, and Quaternary Amines That Can Form Nitrosamines
アミンは、さまざまな理由で製造プロセスに存在する可能性があります。 ＡＰＩ（またはＡＰＩ分解物）、中間体、または出発物質は、第二級または第三級アミン官能基を含まれる。第三級および第四級アミンも、試薬または触媒として意図的に添加することがある。これらの種類のアミンはすべて、亜硝酸または他のニトロソ化剤と反応して、ニトロソアミンを生成する可能性がある。特定の反応条件下で分解しやすいアミド溶媒は、2級アミンのもう1つの供給源である。たとえば、高い反応温度で長時間反応すると、N、N-ジメチルホルムアミドはジメチルアミンに分解され、亜硝酸と反応してNDMAが形成されます（図3を参照）。 N-メチルピロリドン、N、N-ジメチルアセトアミド、N、N-ジエチルアセトアミドにも同様の分解経路があり、亜硝酸と反応してニトロソアミン不純物を形成する二級アミンを形成します。第二級アミンはまた、アミド溶媒中の不純物として存在する可能性がある。例えば、亜硝酸と反応してＮＤＭＡを形成することができるジメチルアミンは、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド中に不純物として存在する可能性がある。
APIの合成で試薬として使用される第三級および第四級アミンには、他のアミン不純物が含まれている場合がある。 トリエチルアミン（TEA)などの三級アミンは、低レベルの他の二級アミン（ジプロピルアミンやイソプロピルエチルアミンなど）を含むことが示されている。 第二級および第三級アミンは、第四級アミンの脱アルキル化により形成される不純物または分解物として存在する可能性がある。 例えば、一般的な相間移動触媒である臭化テトラブチルアンモニウムは、トリブチルアミンおよびジブチルアミンの不純物を含んでいる場合がある。 APIのニトロソアミン汚染につながる可能性のあるアミン不純物レベルはプロセスに依存するため、各APIメーカーが決定する必要がある。 アミン試薬は広範囲の合成変換を媒介するために使用できるため、前述の情報源のこのリストはすべてを網羅していない。 製造業者は、ニトロソアミン生成の潜在的なリスクについて、アミン官能基を含む他の試薬を評価すること。
- Contamination in Vendor-Sourced Raw Materials
ニトロソアミン不純物は、出発原料や原材料などの供給者から調達された材料が汚染されている場合に混入する可能性がある。FDAはこの根本的な原因による以下の汚染を検出した：
- ニトロソアミン汚染は、供給者からの輸送中（保管容器間の移動中など）に新鮮な溶媒（オルトキシレン、トルエン、塩化メチレン）が汚染されたときに発生した。
- 亜硝酸ナトリウムは一部の出発物質（アジ化ナトリウムなど）の既知の不純物であり、酸性条件下でアミンと反応してニトロソアミンを生成する可能性がある。硝酸カリウムなどの硝酸塩含有原料には、亜硝酸塩不純物が含まれている場合がある。許容できる亜硝酸不純物の量はプロセスに依存するため、各API製造者が決定すること。
- 第二級または第三級アミンは、一部の原材料（このガイダンスのセクションII.B.2の詳細を参照）およびトルエンなどの新品の溶媒中の不純物として報告されています。
- 出発物質または外部委託中間体は、他のプロセスでニトロソアミン不純物が製造されているサイトで製造されている場合、交叉汚染のリスクがある。原材料のサプライチェーンを注視することは、汚染を防ぐための重要な要素である。たとえば、APIの製造者は、供給者から調達した原材料または出発原料のニトロソアミン汚染に気付かない場合がある。製造プロセスが通常はニトロソアミンの生成、混入の影響を受けにくい製造者は、供給者から調達された原材料に製造または輸送中に不純物が混入している可能性があることに気付かない場合がある。
- Recovered Solvents, Catalysts, and Reagents as Sources of Contamination
溶媒、試薬、触媒などの再生された物質は、残留アミン（トリメチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなど）の存在により、ニトロソアミン不純物混入のリスクをもたらす可能性がある。 回収・再生プロセスにクエンチングステップが含まれている場合（つまり、残留アジドを分解するのに使用される亜硝酸）、溶媒回収中にニトロソアミンが形成される可能性がある。 これらのニトロソアミンは、回収・再生およびその後の精製がどのように行われるかに応じて（たとえば、水性洗浄または蒸留）、それらが回収された原材料と近似の沸点または溶解度特性を持っている場合はコンタミが起きる これにより、原材料の回収・再生における汚染のリスクがさらに高まります。 これらの理由により、特定の「低リスク」プロセスで製造されたAPIを使用する一部の医薬品は汚染されていることが判明した。 FDAはこの根本的な原因による以下の汚染を検出した：
- 原材料（溶媒、試薬、触媒など）の回収・再生は、多くの場合、第３者。委託業者に外部委託されている。プロセスの外部委託は、第３者の再処理施設で処理している原材料の品質に関する十分な具体的な情報を受領せず、通常の回収・再生工程のみに依存している場合にリスクがある可能性がある。
- 顧客間または異なる原材料間切り替え時に機器の適切な洗浄を行わなかったり、懸念される各不純物を除去できることが検証されていない場合、原材料が汚染される可能性がある。不十分な洗浄と異なる顧客間での共有保管機器の使用が原因で、回収・再生中にオルトキシレンとトルエンが汚染されたと報告されている。異なる顧客からの原材料を回収・再生のためにマルチ作業前にニトロソアミン汚染を回避するための予防策が講じられていない場合、不十分で検証されていない洗浄手順も交叉汚染につながる可能性がある。たとえば、触媒トリN-ブチルスズクロリド（トリ-N-ブチルスズアジドのソースとして使用）は、さまざまな顧客からのこの触媒の混合により、CMOの施設で汚染が起きた。
主反応混合物に対して直接クエンチング工程を行う場合（すなわち、亜硝酸を反応混合物に添加して残留アジドを分解する場合）には、ニトロソアミンが生成されるリスクがある。 これにより、亜硝酸が製造工程で使用される原材料中の残留アミンと直接接触することになる。 ニトロソアミン不純物は、適切な除去または精製操作が実施されていない場合、または操作が特定の不純物（問題となる）を除去のために最適化されていない場合、後続の工程に持ち込まれる可能性がある。 これは、いったんニトロソアミン不純物が系内に入ると、下流工程全体を汚染する可能性がある。 クエンチング工程が主反応混合物の外での場合でも（このガイダンスのセクションII.B.4を参照）、汚染された物質が主工程に混入するリスクがある。
- Lack of Process Optimization and Control
ニトロソアミン不純物の生成の別の潜在的な原因は、温度、pH、または試薬、中間体、または溶媒の添加のシーケンスなどの反応条件が不適切または不十分に管理されている場合のAPIの製造プロセスの最適化の欠陥である。 FDAは、反応条件がバッチ間で、また同じAPIの同じ施設内の異なる反応装置間でさえも大きく異なる事例を知っている。上記のニトロソアミン汚染の複数の根本原因は、同じAPIプロセス内で発生する可能性がある。したがって、潜在的な汚染源をすべて特定するには、複数の戦略が必要になる場合がある。 APIの純度、同一性、および既知の不純物に関する一般的なルーチンテスト（HPLCなど）では、ニトロソアミン不純物の存在を検出することはほとんどない。さらに、各故障モードにより、同じプロセスと同じAPI製造者からのバッチ間で異なる量の異なるニトロソアミンが生成される可能性があり、結果、すべてではなく一部のバッチで汚染が検出された。
- Nitrosamine Impurities in Drug Products From Sources Other Than API Contamination
亜硝酸塩は、多くの賦形剤においてppmレベルで報告されている普通のニトロソ化不純物である。 亜硝酸塩不純物は、一般的に使用されているさまざまな賦形剤に含まれている。これにより、医薬品の製造プロセスや保管期間中に、医薬品にニトロソアミン不純物が生成される可能性がある。 供給者認定プログラムには、亜硝酸塩不純物の混入が賦形剤ロットによって異なり、供給者によって異なる可能性があることを考慮に入れること。 医薬品メーカーは、亜硝酸塩とニトロソアミンの不純物が飲料水中に存在する可能性があることにも注意すること。 一部の医薬品(ラチニジン系)は、ニトロソアミン不純物を形成する分解経路を経る場合がある。 これは、医薬品の保管中に発生する可能性がある。
III. RECOMMENDATIONS
ニトロソアミンはヒトの発がん物質である可能性が高いため、FDAは、製薬企業はこのガイダンスで解説されているニトロソアミンの生成の潜在的な原因と、観察された他の経路を検討し、APIおよび医薬品のニトロソアミンの汚染または生成のリスクを評価することを推奨する。製薬企業は、1日の最大投与量、治療期間、治療適応、治療される患者数などの要因に基づいて、APIおよび医薬品の評価を優先すること。新しい情報が利用可能になり、FDAの薬物中のニトロソアミンの理解が進むにつれて、FDAは特定の医薬品がリスク評価の優先順位が高くなることに伴い、FDAは製造業者に、品質リスクの特定、分析、および管理に関する詳細について、ICHQ9品質リスク管理（2006年6月）のICHガイダンスを参照することを推奨する。 APIと医薬品の製造業者は、製品に含まれる許容以上のレベルのニトロソアミン不純物の汚染を防ぐために適切な対策を講じること。
- Acceptable Intake Limits
FDAは、ニトロソアミン不純物；NDMA、NDEA、NMBA、NMPA、NIPEA、およびNDIPAについて、次の許容摂取量（AI）の制限値を推奨している（表1）。 さらに、APIおよび医薬品のニトロソアミン不純物の制限を決定する際に、製造業者がこれらのAIを使用することを推奨する。
Table 1. AI Limits for NDMA, NDEA, NMBA, NMPA, NIPEA, and NDIPA in Drug Products Nitrosamine AI Limit (ng/day)1,2
NDMA 96
NDEA 26.5
NMBA 96
NMPA 26.5
NIPEA 26.5
NDIPA 26.5
1 The AI limit is a daily exposure to a compound such as NDMA, NDEA, NMBA,NMPA, NIPEA, or NDIPA that approximates a 1:100,000 cancer risk after 70 years of exposure. Appendix B includes a description of the AI derivation for NDMA, which is an example of how FDA applied ICH M7(R1) to set a limit.
2 The conversion of AI limit into ppm varies by product and is calculated based on a drug’s maximum daily dose (MDD) as reflected in the drug label (ppm = AI (ng)/MDD (mg)).
これらの限度値は、医薬品にニトロソアミンが1つ含まれている場合にのみ適用される。表1で特定されたニトロソアミン不純物が複数検出され、ニトロソアミン不純物の総量が最大1日量（MDD）に基づいて26.5 ng /日（最も高理活性なニトロソアミンのAI）を超える場合、製薬企業はFDAに連絡すること。 MDDが880 mg /日未満の医薬品の場合、総ニトロソアミンの0.03 ppmの推奨限度値は26.5 ng /日以下であり、許容範囲と見なされます。 MDDが880 mg /日を超える医薬品の場合、ニトロソアミンの合計の制限は、推奨限度値26.5 ng /日を超えないように調整すること。AI限度値が公開されていないニトロソアミンが医薬品で見つかった場合、製薬企業はICH M7（R1）で解説されているアプローチで、ニトロソアミンに関連するリスクを特定し、提案されている限度値の許容性についてFDAに連絡する。一般に、10億分の1（ppb）の定量限界（LOQ）を備えた高感度分析法がニトロソアミンに推奨される低AIを満たすには必要である。 APIおよび医薬品の製造業者は、LOQが0.03 ppm以下の分析法をもぎること。製造業者は、LOQおよび検出限界（LOD）が、1日の最大容量が高い製品に対して合理的に実用的である方法を確立すること（例：処方量1 gより大きい）。表1にリストされている複数のニトロソアミンが検出された場合、0.03 ppm未満のLOQに対して分析法をバリデーションして、26.5 ng /日以下の総ニトロソアミンレベルを正確に定量すること。たとえば、MDDが1200 mgの場合、LOQは0.02 ppm未満であること。 FDAの公開ウェブページには、数種のAPIおよび製品でニトロソアミン不純物を検出するために推奨されるバリデーション済みの分析法が掲載されている。
APIおよび医薬品の製造業者は、自社製品のニトロソアミン不純物を軽減するために次の手順を実行すること。
- API、医薬品、および承認済みの申請中の医薬品におけるニトロソアミン不純物のリスクを評価する。リスク評価は、医薬品の優先順位をして、タイムリーに実施すること。製薬企業はリスク評価文書をFDAに提出する必要はありませんが、要求された場合に提出、開示できるように、これらの文書を保持すること。
2.ニトロソアミン不純物が存在するリスクがある場合は、確認テストを実施します。ニトロソアミンの物理化学的特性（低分子量、ある程度の揮発性と高い毒性）のため、ニトロソアミンの分析方法には、特異性、優れたクロマトグラフィー分離、および高感度検出機能が必要。
- APIおよび医薬品のニトロソアミン不純物を防止または低減するために実施された変更をFDAに報告。これには、21 CFR 314.420（c）に準拠したドラッグマスターファイル（DMF）の修正の提出、21 CFR 314.70および314.97で要求される承認済みアプリケーションへの変更、および21 CFR 314.60および314.96での保留中のアプリケーションが含まれる。
- Recommendations to API Manufacturers
多くの場合、APIの製造中にニトロソアミンが生成することは想定されていないが、化学合成APIの全製造者は、ニトロソアミン不純物の汚染の可能性があるAPIでのニトロソアミン汚染のリスクを軽減するために適切な措置を講じること。 API製造者は、API製造工程を確認し、リスク評価を行って、ニトロソアミン不純物の可能性を特定すること。 ニトロソアミン不純物のリスクが確認された場合、高感度で且つバリデーション分析法を用いて、バッチの確認テストを実施すること。 リスク評価でニトロソアミン不純物の可能性がないと判断された場合、それ以上の措置を講じる必要はない。 ニトロソアミン不純物が検出された場合、API製造者は根本的な原因を調査すること。API製造者は、ニトロソアミン不純物を低減または防止するために、製造プロセスに変更を加えること。
- Mitigating the Presence of Nitrosamine Impurities in APIs FDA recommends that API manufacturers take the following actions:
- API中のニトロソアミン不純物の存在を軽減するため、FDAは、API製造者に以下の措置を講じることを推奨する。
- API製造者は、ニトロソアミン不純物の形成を最小化または防止するために、合成経路（ROS）開発中にAPIの製造プロセスの設計を最適化すること。 API製造者は、この点について、ICH M7（R1）の推奨事項と、ICH Q7 API GMP（2016年9月）およびQ11（2012年11月）のICHガイダンスを参照する必要があります。プロセス開発時には、を考慮すること。
o可能な限りニトロソアミンを生成する可能性のある反応条件を回避する。不可能である場合、プロセスが適切に管理され、適切で堅牢な結末と除去の研究を通じて、ニトロソアミン不純物を一貫して削減できることを示します。
o ROS条件がニトロソアミンを形成する可能性がある場合は、（可能な場合）二級、三級、または四級アミン以外の塩基を使用します。
o ROSにアミド溶媒（N、Nジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど）の使用が含まれる場合は注意が必要。
oアジド分解プロセスのために、亜硝酸塩を他のクエンチング剤に変更。
o反応、プロセス、および反応条件（pH、温度、反応時間など）のシーケンスを最適化し、一貫して管理。
o後続の処理工程でのニトロソアミン不純物の除去を容易にする製造工程の設計。
- API製造者は、ニトロソアミン生成のリスクを減らすために、主反応混合物からクエンチング工程（例えば、ニトロソアミン生成のリスクがある場合、亜硝酸を使用して残留アジドを分解）を除去することを検討すること。 API、またはアジド塩を使用した反応で形成された中間体は、母液から有機相に抽出する。有機相から分離された水性廃棄物相は、API、その中間体、または回収を目的とした溶媒と接触せずに亜硝酸でクエンチすること。
- API製造者は、サプライチェーンを監査し、リスクのある原材料、出発原料、中間体を監視すること。 API製造業者は、原材料製造業者とその供給者の名前、そのような材料の実際の製造業者の役割、およびAPI製造の前に材料を取り扱う再包装業者と販売業者を含む記録を維持すること。好ましくは、APIメーカーは、ニトロソアミンの汚染を防ぐために、リスクのある原材料の管理を確立し、追加の規格を検討すること。
- 製造工程で溶剤、試薬、触媒などの回収・再生物を使用する際の二次汚染を避けるため、回収・再生物は同じ工程の同じ工程または前の工程（十分な精製がある場合）でのみ使用すること。回収された材料は、再利用する前に適切な基準を満たすこと。材料の回収がCMOに外部委託されている場合、API製造業者はCMOの洗浄手順のバリデーションを監査すること。 API製造者は、ICH Q7の推奨事項に従って、ニトロソアミンまたはニトロソアミン前駆体との交差汚染を確実に防止すること。 API製造者は、プロセスで使用されている購入原材料が回収・再生されてたものかを供給者に確認すること。
- API製造者は、API製造で使用される水に、低レベルの亜硝酸塩や環境汚染によるニトロソアミンが含まれている可能性があることを認識しておくこと。製造に使用水中の亜硝酸塩の存在は、API製造でのニトロソアミン汚染につながる可能性がある。 したがって、APIの許容できないレベルのニトロソアミン不純物を避けるために、API製造者は水中の亜硝酸塩とニトロソアミンのレベルを分析し、限度値以上の不純物を取り除くために精製された水を使用すること。 ニトロソアミンが外因性の汚染源を介してAPIに汚染される場合、回避可能な場合、製造者は汚染源を排除すること。
- APIバッチは、ICH Q7でそのような操作を変更および管理が定められているように、ニトロソアミン不純物のレベルを管理するために再処理または再加工できる。 バッチにニトロソアミンが含まれていることが判明し、何らかの方法で再処理または再加工された場合、これらの操作は品質部門の監督下で行うこと。
- Control of Nitrosamine Impurities in APIs
LOQ以上のニトロソアミン不純物が検出された場合、API製造者は、ニトロソアミンレベルがAI制限内に制御するための戦略を策定すること。製造業者は、ニトロソアミンレベルが確実にAPIのAI限度値をはるかに下回るために、規格値を含む適切な管理戦略を開発すること。ニトロソアミン不純物および医薬品での存在に関する既存の不確実性を考慮して、不純物がLOQまたはリスクのあるAPIを超えて検出されたAPIについては、出荷判定時の各バッチのテストを実施すること。代替アプローチ（例：中間体の上流テスト）は、十分なプロセス理解と適切な統計的制御の証拠によってサポートされ、実施前に付属文書補としてFDAに提出すること。AI以上のニトロソアミン不純物が含まれいることが判明したAPIバッチ医薬品の不欠品を防止または緩和するために、APIが事前にFDAの同意を得て必要な場合を除き、API製造元は流通目的に出荷判定をしないこと。
- Recommendations to Drug Product Manufacturers
製薬企業は、医薬品中のニトロソアミン不純物の可能性を判断するためにリスク評価を実施すること。リスク評価には、API ROSまたは医薬品のニトロソアミン不純物のリスクにさらされているAPIの製造の他のプロセス条件の特定をサポートするために、API製造者と協力すること。リスク評価には、医薬品の製造または保管中にニトロソアミンが今夕、生成する可能性のある経路（分解を含む）の評価も含めること。リスク評価でニトロソアミン不純物の可能性がないと判断された場合、それ以上の措置を講じる必要はない。医薬品に含まれるニトロソアミンのリスクが確認された場合、適切な高感度のバリデーションされた分析法を用いて、バッチの確認テストを実施すること。
ニトロソアミン不純物が検出された場合、メーカーは根本原因を調査し、製造プロセスに変更を加えてニトロソアミン不純物を軽減または削減すること。
1.製薬企業は医薬品中のニトロソアミン不純物の管理のため、21 CFR 211.84で要求されるように、使用前に、リスクのあるAPIのロットを含むすべての構成成分の代表的なサンプルをテストすること。 21 CFR 211サブパートEのCGMP規制に適合し、ICHQ10（2009年4月）に準拠するには、API製造者が 限度値レベルのニトロソアミンがないAPIを一貫して製造できることを確認するまで、製薬企業はAPIロットのテスト(ニトロソアミン類不純物）を続けること。製薬企業は、管理戦略を設計する際に、リスクのあるAPIが使用される製造プロセス中に亜硝酸塩が存在する可能性があるかどうかを評価すること。 製薬企業はまた、ニトロソアミンが製剤の有効期間内の保管でニトロソアミン類不純物が生成するかを評価すること。
ニトロソアミンが、回避可能な外的要因で医薬品混入している場合、製薬企業は汚染源を排除すること。 LOQを超えてニトロソアミン不純物が検出された場合、メーカーは、ニトロソアミンレベルがAI制限内に留まるようにするための戦略を策定すること。管理戦略には、同定されたニトロソアミンの規格値を含めること。このような管理戦略は、API構造、API ROS、またはAPIまたは医薬品の製造プロセスのためにニトロソアミンの混入が既知である場合にも推奨される。ニトロソアミン不純物および医薬品中のそれらの存在に関する既存の不確実性を考慮して、出荷時の各バッチのテストを実施すること。代替アプローチは、十分なプロセスの理解と適切な統計的制御の証拠によってサポートされること、実施前に付属文書としてFDAに提出されること。限度値以上のニトロソアミン不純物を含む医薬品バッチがすでに流通している場合、製薬企業はFDAに連絡して、当局が特定の医薬品の規制措置を決定できるようにすること。推奨AI以上のレベルのニトロソアミン不純物が含まれていることが判明した医薬品バッチは、医薬品製造元が出荷のために出荷判定をしないこと。リコールが開始された場合、製造業者はFDAに連絡すること。0食品医薬品化粧品法（FD＆C法）のセクション501に基づいて、51 CGMPに準拠して製造、加工、包装、または保管されていない医薬品は、特定の品質と純度の基準を満たし、偽造と見なされる。 FDAは、医薬品の欠品を防止または軽減することが保証されている場合、規制の裁量を行使する場合がある。
- MAINTAINING THE DRUG SUPPLY
製造上の変更またはリコールが医薬品の供給の混乱につながる可能性がある場合、製造業者は直ちにCDERの薬物不足スタッフ（drugshortages@fda.hhs.gov）に連絡すること。 FDAは製薬企業と協力して、APIや医薬品のニトロソアミン不純物のリスクを軽減しながら、医薬品供給の中断を回避できます。 医薬品不足スタッフに連絡することは、FD＆C法のセクション506Cおよび21 CFR 314.81（b）（3）（iii）に基づく規制の実施に基づく自社の医薬品製造の中止または中断を報告する義務を満たすために製造業者を支援できる。 また、FDAは、不足を回避し、影響を受ける製品に依存する患者の健康を保護するために、可能な場合はどのようなアクションが必要かを、できるだけ早く検討することが可能になる。
- REPORTING CHANGES TO FDA
製薬企業は、FDA規制（21 CFR 314.60、314.70、314.96、および314.97）に従って、ニトロソアミン不純物を防止または削減するために実施された変更を報告すること。リスク評価と確認テストの結果として、API DMF保有者がROSのプロセスを変更する場合、DMF保有者は、21CFR 314.420（c）に従って、修正を提出し、DMFを参照する各製薬企業に通知すること（保留中の承認済みアプリケーションを含む）。 APIが申請者によって製造され、DMFの対象外である場合、製造業者は、21 CFR 314.70および21 CFR 314.97に従って、申請書におけるそのようなROSの変更を報告すること。 APIのバッチにニトロソアミンが含まれていることが判明し、何らかの方法で再処理または再加工された場合、これらの操作はDMFまたは申請（該当する場合）で報告すること。各DMFに含まれる合成ルートは1つだけですが、ニトロソアミンの汚染を回避するために合成プロセスを変更する必要があり、元の製造プロセスの使用をすぐに停止できない場合、API製造元はDMFで両方のプロセスをFDA に連絡し、元のプロセスを削除するための最も早い実行可能な時間枠の見積もり。異なる合成プロセスは、各プロセスで製造されたバッチを指定する個別のコードで識別すること。元のプロセスが妥当な時間内に中止できない場合は、新しいプロセスまたは改訂されたプロセスを別のDMFで提出すること。ニトロソアミンの生成を防ぐために医薬品の変更が必要な場合、申請者は、21 CFR 314.70および314.97で要求されているように、申請ですでに提供されているバリエーション以外に、承認された申請で確立された条件の変更をFDAに通知するための付属文書を提出すること。保留中の申請書の所有者は、21 CFR 314.60および314.96に基づく修正の提出を通じてアプリケーションを更新すること。このガイダンスのセクションVには、APIおよび医薬品の変更の報告に関する追加情報が含まれている。
- Recommended Timeline for Risk Assessment, Confirmatory Testing, and Submission of Required Changes
FDAは、医薬品の規制状況に応じて、異なる実施スケジュールを推奨しています。1.承認または販売されている医薬品の米国の医薬品供給の安全を確保するために、製薬企業はこのガイダンスの発出から6か月以内に承認または販売されている製品のリスク評価を完了すること。確認試験は、リスク評価からニトロソアミンのリスクが特定されたらすぐに開始し、リスクが高いと考えられる医薬品については直ちに開始すること。米国の医薬品供給の安全性を確保するために、医薬品の確認試験と医薬品申請に必要な変更の提出は、このガイダンスの発行日から3年以内に完了すること。 FDAは、実施のタイムラインに、汚染または生成の根本原因の調査、根本原因を排除する変更（例：製造プロセスの変更、サプライヤーの変更）の特定、提案された変更によりニトロソアミンのリスクが最小限になることの確認が含まれることを認める。製品の品質に悪影響を与えることなく、汚染または生成。タイムラインには、API製造業者が使用する医薬品をサポートするためにAPI製造業者が実施した活動（リスク評価とテスト）も含まれる。 FDAは、FDAが入手可能な情報に基づいて、迅速なリスク評価、確認テスト、またはその他の規制措置を要求する場合がある。
- Pending Applications
a。提出前段階
FDAは、申請者がAPIおよび提案された医薬品に含まれるニトロソアミン不純物のリスク評価を実施し、元の申請の提出前に必要に応じて確認テストを実施することを推奨する。ただし、リスクアセスメントと確認テストの提出（必要な場合）、およびDMFまたは申請書への変更は、最初の提出時に利用できない場合、修正として提出される場合がある。このような修正は、最初の提出後、申請書評価タイムラインへの潜在的な悪影響を最小限に抑えるために、できるだけ早く提出すること
b。FDAに保留中のアプリケーション
申請が保留中の申請者は、リスク評価を迅速に実施し、確認テストでニトロソアミンのレベルがAIの制限を超えていることが判明した場合は、FDAに通知すること。ニトロソアミン不純物がLOQを超えて検出されたがAI制限内である場合、申請者は申請書を適切に修正すること。FDAは、審査サイクル中または承認直後、およびFDAが必要と判断した場合は回覧前に、申請者と協力して問題を解決する。FDAは一般に、2018〜2022年の処方薬使用料法再承認の一部として確立されたレビュー目標と2017年の一般薬使用料改定再承認（GDUFA II）を遵守する。
