FDA　News Release　（2020）Mylan Laboratories Limited – Unit 7

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。

現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	India	分類	医薬品(非無菌、無菌)

FDAは、12月16～20日, 2019にMylan Laboratories Limited – Unit 7(india)を,　査察しましたが、その際、重大なGMP違反が観察され、改善計画が不十分と判断され2020年8月20日付で、FDAはWarning　Letterを発出しました。

概要

製造所名：Mylan Laboratories Limited – Unit 7

住所；Plot No. 14, 99, & 100, Phase-II, IDA, Pashamylaram, Patancheru (M), Sangareddy District, India

HP: https://www.mylan.in/en/about-mylan/mylan-in-india

査察対象：API

WLの内容；交叉汚染防止策が不十分。特に回収・再生溶媒の取り扱、原材料の受け入れしけが不備

この査察では、サルタン系APIにニトロソアミン類不純物の混入の原因である回収・再生溶媒の管理に焦点が当てられている。さらに、ニトロソアミン類不純物の混入の原因となった溶媒・再生を行ったCMOに溶媒の再生を委託していたが、その品質管理が不適切であったことと、再生溶媒に未知の不純物が含まれていたことにも、焦点が当てられている。

指摘事項；

APIの品質を悪化する物質の汚染や残留を防ぐための適切な洗浄手順を怠った。

バルク貯蔵タンクの不十分な洗浄記録

貴社は（b）（4）とその他の（b）（4）を製造している。多数の貯蔵タンクを用いて、母液、新鮮な溶媒、回収された溶媒などのさまざまな原材料を保管している。

貴社は、（b）（4）用の専用でない大容量貯蔵タンクの適切な洗浄記録を保持していなかった。これらのタンクを、（b）（4）の多品目製造ブロック全体の多数のAPI製造プロセスで使用していた。 FDA　査察官は、これらのタンクの洗浄記録の提示を求めたが。貴社の経営陣は、2019年10月以降に実施され洗浄記録を提供しましたが、貯蔵タンクの洗浄、保管、および使用記録は、2019年10月より前に文書化または保管されていなかったと供述した。

査察中、FDA査察官は貯蔵タンクに保管されている回収・再生された溶剤の品質について貴社に尋ねた。貴社の経営陣は、回収・再生された溶媒の完全な不純物プロファイルは、溶剤回収CMOを初期に評価する際には行っていないと供述した。不十分な洗浄記録と並行して、共用の装置が残留汚染物質の交叉汚染またはキャリーオーバーに影響しないという保証は限定的である。

製造施設で使用されている一部の回収された溶媒は、CMOによって再生された。溶媒回収・再生に起用した1つのCMOは（b）（4）で、これは（b）（4）のインポートアラートに収載され、WL（b）（4）が発行された製造所である。このCMOは、回収・再生された溶媒の不純物プロファイル解析が不十分であると指摘されており、2018年から2019年の間に（b）（4）のロットで（b）（4）を超える未知のピークが検出されていた。その内の１のロットでは、貴社は未知のピークを特定した。（b）（4）非専用API製造施設の1つで（b）（4）APIの製造にこれらの再生溶媒を使用した。米国市場向けの他の多くのAPIも、これらの非専用ブロックで製造された。

不適切な洗浄バリデーションとベリフィケーションプログラム

洗浄記録の欠如に加えて、非専用の製造および保管機器の洗浄バリデーションおよびベリフィケーションプログラムは不十分です。具体的には、（b）（4）の洗浄方法バリデーションのレビュー中に、査察官は、分析法が（b）（4）などの（b）（4）不純物を検出および適切に定量できることを保証するために十分にバリデーションされていないことを確認した。非専用機器、洗浄記録の欠如、および未知の不純物の増加との相互作用では、不純物分析の不適切な能力は、APIおよびAPI中間体の交叉汚染のリスクの可能性を高める。

2.再生溶媒を製造に利用する前に溶媒が適切な基準を満たしていることを確認するために溶媒を回収・再生手順を管理・監視を怠った。

貴社は、API製造業務で使用される溶剤に関連する不純物リスクを評価および管理する手順を実施することを怠った。これには、１）使用される可能性のある製造プロセスへの適合性を確認するまた予期しない不純物を防ぐためのすべての原材料の適切なテスト、２）適切な基準を満たすことを確認するための溶媒の不純物プロファイルの確立、３）安定した製造を確保するためのプロセス制御を監視するための継続的なプログラムの維持が含まれる。

たとえば、2015年から2019年の間に行われる原材料受け入れ試験の照査では、不純物プロファイルは、（b）（4）溶剤の不純物プロファイルと比較した時、（b）（4）から回収された（b）（4）の複数のロットで不一致が見られた。具体的には、回収した溶媒に未知のピークが検出された。貴社の経営陣は、メインピークのみ分析中に評価されると供述した。貴社は、回収された溶媒の分析テスト中に観察された未知のピークの評価を怠った。クロマトグラムで観察される未知のピークは、予期しない不純物を示す可能性があるため、十分に評価し、必要に応じて調査する必要がある。

Repeat Deviations at Multiple Sites　<繰り返し＞

FDAは、貴社の関連企業の別の施設における同様のCGMPの逸脱を指摘している。

2019年11月5日、マイランラボラトリーズリミテッド–ユニット8に対して、原材料の受け入れ試験等の不備でWL320-20-06が発出された

FDAは同様の不備をユニット7でも観察した。

APIを製造する複数のサイトで繰り返される違反は、医薬品の製造に対する貴社の監視と管理が不十分であることを示している。システムのプロセスと最終的には製造された製品がすべてのサイトのFDA要件に準拠していることを確認するには、会社のグローバルな製造業務を直ちに包括的に評価すること。

＜本社機能が各生産拠点へ管理を怠っていること、Mylanの品質体制に問題があるころをFDAは強調している＞

FDAの対抗；

新規の申請は認められない！

日本の海外製造所登録；

Mylan Laboratories Limited – Unit 7