Warning Letter（FDA）2017.11.08

欧州医薬局、FDAの査察結果で、不適合と判断された製造施設の情報を開示しています。現在、厚労省より求められています、供給者管理の参考資料として、活用いただければ幸甚です。

項目	GMP　コンプライアンス	詳細	WARNING　Letter
国	India	分類	医薬品製造

FDAは、3月27日から4月7日 2017年に“Lupin Goa”、5月8～19日に“Lupin Indore”を査察しましたが、その際、重大なGMP違反;逸脱・OOSの調査未了に不備が観察され、改善計画が不十分と判断され2017年11月8日付けで、FDAはWarning　Letterを発出しました。また、Lupin　各施設で繰り返し違反が見つかったことに対しても、FDAは警告を発しています。

■概要
製造所名：　Lupin
住所：15-B, Phase 1A, Verna Industrial Area, Verna, Salcette, Goa (“Lupin Goa”)
Unit 2–Plot No. 2, SEZ Phase-II, Misc., Apparel Park, District Dhar, Pithampur, Indore, Madhya Pradesh (“Lupin Indore”).
HP: http://www.lupinpharmaceuticals.com/

■査察対象製品：
WLの内容；品質管理（QMS）逸脱・OOSの調査未了に不備・欠陥が認められた。

■主な指摘事項；
Lupin Goa
1.当該の製品が出荷済み、前の状態を問わず、OOS, 逸脱の原因調査をしていなかった（21 CFR 211.192）あなたの会社は、潜在的な製造上の問題の原因調査を行わず、OOS結果を無効にすることが観察された。

例えば
A.含量検査の不合格
溶出試験を実施して、規格外の結果が得られた。調査したデータからは、複数の再検査結果が最初のOOS結果に類似することを示した。最初の再テストでは、（b）（4）％から（b）（4）％までの4つの結果が得られた。これらの結果には、（b）（4）％で試験した新たに調製した試料が含まれていた。
第2の分析者は、（b）（4）％、（b）（4）％、および（b）（4）％を含む新しいサンプルを試験し、その後結果を得た。分析を再度実行しました。最後のサンプルのみが有意に異なる含量結果を示した。（

最初のOOS値に近い再試験結果が得られたにもかかわらず、当初の結果は「異常値とみなされ、再テスト結果を最終結果として採用する」と記載して、最初のOOS結果を無効にしました。QC試験室での根本原因を調査（供給者等）せずに、溶出試験結果の平均値を、試験記録として報告した。

2.あなたの会社は、医薬品の品質を保証するために、各製造段階の完了に適切な期限を設定することができませんでした（21 CFR 211.111）。

固形剤の製造に使用されたバルク（b）（4）は、適切な保持時間試験または科学的正当化なしに製造中に、長期間保持された。長期の保持時間にもかかわらず、製品（b）（4）を次工程にリリースし、最終製品を製造した。完成した製品バッチの品質に問題ないかを検証するために安定性試験を行うことはなかった。　この長期保存を指示する少量の試験で、商業製造に適用することは、不十分であった。

 Lupin Indore
１.あなたの会社は、医薬品の品質を保証するために、各製造段階の完了に適切な期限を設定することができませんでした（21 CFR 211.111）。

1.貴社は、医薬品の品質を保証するために、各製造段階の完了に適切な期限を設定することができませんでした（21 CFR 211.111）。

保管条件が実際の操作を代表していないため、（b）（4）の保管時間の妥当性をサポートするための研究は不十分であった。 SOP HT2 / 004-00は、打錠した（b）（4）錠剤の保管条件を調査する試験であり、商業サイズの製造過程の保管の妥当性を指示するには不十分である。

２、当該の製品が出荷済み、前の状態を問わず、OOS, 逸脱の原因調査をしていなかった（21 CFR 211.192）

.バッチがすでに配布されているかどうか（21 CFR 211.192）にかかわらず、バッチまたはそのコンポーネントの仕様に合致している説明できない矛盾または不具合について、徹底的に調査していませんでした。
十分な原因調査をせずに、OOSの検査結果を無効にしました。 2015年1月1日から2016年12月31日まで、OOSの初期結果のほとんどすべて（139件中134件）を無効にし、実験室のエラーとみなしました。いくつかの調査では、実験室のエラーが発生したことを明確にすることができませんでしたが、潜在的な製造上の原因を調査を行っていなかった。

例えば、溶出試験仕様の結果で、OOSが見いだされたにもかかわらず、OOSの結果になった元のバイアルを廃棄しました。これはOOSの手順に違反している。 、潜在的な製造根本原因を調査せずに、最初の失敗した結果を無効にして、3回の再テストを採用した。

 

Lupinの複数の製造サイトでのFDAの査察時、GMP違反が繰り返し観察されている。
FDAは、Lupinの他の製造サイトで、違反が繰り返されていることを警告する。例えば；

• 2016年3月11日、ゴア（Goa）の査察では、調査なしにOOSの結果を無効にするなどが見いだされた。
  •2015年1月23日インドール（Indore）では、調査なしにOOSの結果を無効にしたことが見いだされた。
  このような複数のサイトでのGMP違反は、貴社のGMP管理と医薬品製造の管理が不十分であることを示唆している。 品質システムとプロセス、そして医薬品の品質管理がFDAの要求事項に適合していることを確認するために、貴社のグローバル製造業務を再検証・評価する必要がある。

WLの改善が終了まで、US への輸出、FDAへの登録申請ができない。
当該の製造所は、外国製造業者認定に下記の様に掲載されています。

Lupin Limited

業者コード（法人部分）	業者コード（事業所部分）	認定・登録番号
860034	004	AG12300105
860034	006	AG12300295

 

詳細は、FDA　のURLを参照願います。
https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm584699.htm